在2022 ESMO大会上，评估免疫辅助治疗在肾细胞癌（RCC）中疗效的3个III期试验（IMmotion010，CheckMate 914，PROSPER）结果显示，入组患者的无病生存期（DFS）均没有改善，这对肾癌免疫辅助治疗的未来提出了新的挑战。

第一项研究IMmotion010 III期试验(摘要号：LBA66)中，在778例肾切除术后疾病复发风险较高的RCC患者中评估了阿替利珠单抗（atezolizumab，1200 mg）对比安慰剂辅助治疗的疗效和安全性。

中位随访44.7个月，研究者评估的ITT人群中阿替利珠单抗组的中位DFS为57.2个月，安慰剂组为49.5个月（HR=0.93；95%CI 0.75-1.15；P=0.495）。针对PD-L1≥1%的患者，两组DFS未见显著差异（HR=0.83；95%CI 0.63-1.10）。安全性方面，阿替利珠单抗组和安慰剂组分别有27.2%和21.1%的患者发生3-4级不良事件。

同样，在CheckMate 914 试验的A部分中（摘要号：LBA4），接受根治性或部分肾切除术且有高复发风险的局部RCC患者中评估纳武利尤单抗（nivolumab）+伊匹木单抗（ipilimumab）对比安慰剂辅助治疗，未观察到两组DFS的显著差异。

纳武利尤单抗+伊匹木单抗组尚未达到BICR评估的中位DFS，安慰剂组的中位DFS为50.7个月 (HR=0.92；95%CI 0.71-1.19；P=0.5347)。两组24个月时的DFS率分别为76.4%和74.0%。接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗的患者发生≥3级不良事件的比例(28%)高于安慰剂组(2%)。

第三项PROSPER试验略有不同（摘要号：LBA67），在试验组受试者中术前给予1剂纳武利尤单抗，术后再给予9剂纳武利尤单抗。该研究对819例患者进行了随机分组，主要终点为无复发生存期 (RFS)。

因为结果分析显示无效，所以数据安全监查委员会 (DMSC)决定提前停止试验。两组的RFS基本无差异 (HR=0.97；95%CI 0.74-1.28；P=0.43)。20%接受纳武利尤单抗治疗的患者发生至少1起可归因于纳武利尤单抗的3-4级不良事件，而对照组为6%。两组的手术并发症发生率相似。

Vaudois大学医疗中心的Dominik Berthold教授在评论该数据时表示：“由于之前在KEYNOTE-564试验中，帕博利珠单抗辅助治疗RCC表现出积极的DFS数据，大家对这三项试验积极结果的期望很高。”2021年，在KEYNOTE-564试验预先设定的期中分析表现出良好的疗效结果后，帕博利珠单抗被批准作为RCC的辅助治疗，帕博利珠单抗组24个月时的DFS显著高于安慰剂组(77.3% vs 68.1%，HR=0.68；95%CI 0.53-0.87；P=0.002)。

Berthold接着说道：“目前，IMmotion010、CheckMate 914和 PROSPER 试验失败的原因尚不清楚，但可能反映了试验患者群体的差异，如不同分期的转移性RCC患者的比例、试验相应免疫治疗药物作用机制的不同或随访时间的长短。随机试验的性质意味着可能存在统计离群值，尽管这种可能性较小。使用这三项III期试验的所有数据进行亚组分析，对于梳理出哪些患者会收获最大获益，和探索是否存在预测性生物标志物来说非常重要。”

这些结局将对RCC患者产生什么样的影响？Berthold表示：“这些研究中显示的免疫疗法的安全性特征都在预期范围内。另外，这些最新数据可能会影响帕博利珠单抗的使用，因为如果阴性试验的数量超过阳性试验，患者可能不会考虑接受辅助治疗以及其可能会带来的副作用。”

Berthold总结道：“我们仍然缺少一些重要的信息，如随访时间对OS的影响，OS这是这些试验的次要终点，这是需要时间来解决的问题。此外，是否使用免疫治疗作为新辅助治疗，以及未来可能与其他药物联合的方案。最后，关于如何预防这部分患者的复发，还有更多的数据有待分析。”

参考文献：

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