2022年ESMO大会将于2022年9月9日~13日在巴黎召开，魔方整理了7项值得关注的结直肠癌研究，并补充了相关的背景资料与大家分享。
NO1. LBA7——Neoadjuvant immune checkpoint inhibition in locally advanced MMR-deficient colon cancer: the NICHE-2 study.
讲者：Dr. Miriam Chalabi（Netherlands）
Med补充资料：2022 ASCO会议期间公布了NICHE研究的疗效数据（摘要号 3511）。NICHE研究是一项结肠癌新辅助免疫治疗研究，纳入非转移性、可切除的错配修复缺陷（dMMR）或错配修复正常（pMMR）的结肠癌患者，接受伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗，并在6周内接受手术，pMMR患者随机接受塞来昔布治疗。结果显示，dMMR组的病理缓解率达到100%（32/32），pMMR组为29%（9/31）（下图）。
2022年6月发表在NEJM的一篇论文也受到领域内的广泛关注。新辅助化疗+放疗后直肠手术切除，是目前局晚期直肠癌的标准治疗方法，~25%的患者能达到病理完全缓解（pCR）。纪念斯隆凯特琳肿瘤中心（MSKCC）进行了一项前瞻性II期研究，针对dMMR的II期或III期直肠癌患者，给予PD-1抑制剂dostarlimab单药治疗。目前共有12名患者完成了dostarlimab治疗，并接受了至少6个月的随访，所有12名患者都达到临床CR（100%）。上述这些研究结果的公布，给NICHE-2增加了信心也带来更多期待。推荐阅读：NEJM：100%临床完全缓解！dMMR局晚期直肠癌对PD-1单药高度敏感
NO2. LBA21——FOLFOX/FOLFIRI plus either bevacizumab or panitumumab in patients with initially unresectable colorectal liver metastases（CRLM） and left-sided and RAS/BRAF V600E wild-type tumour: phase III CAIRO5 study of the Dutch Colorectal Cancer Group.讲者：Dr. Marinde Bond（Netherlands）Med补充资料：具有不可切除的、仅肝脏转移的结直肠癌患者，可通过新辅助治疗缩小病灶并接受后续治疗。然而，最佳新辅助治疗方案尚未确定。CAIRO5是一项多中心、随机、III期临床研究，纳入不可切除的、仅肝脏转移的结直肠癌患者，进行RAS和BRAF基因状态检测。RAS/BRAF V600E野生型、左半为主患者将接受FOLFOX/FOLFIRI治疗，并随机给与贝伐珠单抗或panitumumab；RAS/BRAF V600E突变型、（和/或）右半为主患者将随机接受FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗或FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗。主要研究终点是PFS；次要终点包括：R0/1切除率、中位OS、ORR、毒性等。2022 ASCO会议期间公布了RAS/BRAF V600E突变型、（和/或）右半为主患者组的数据（摘要号：3506）。结果显示，中位随访时间为41个月，FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗组和FOLFOXIRI+贝伐珠单抗组的PFS分别为9.0个月和10.6个月（HR：0.77，95%CI 0.60-0.99，P=0.038）（下图）；OS数据尚未成熟；总缓解率分别为33.8%和53.5%（P＜0.001）。FOLFOXIRI+贝伐珠单抗组的R0/1切除率提高（57% vs 46%，P=0.08），但伴随着≥3级不良反应发生率的增加（75.7% vs 59.2%，P=0.003）。本次ESMO将公布的是RAS/BRAF V600E野生型、左半为主患者组的数据。NO3. LBA22——Phase III study with FOLFIRI/Cetuximab versus FOLFIRI/Cetuximab followed by Cetuximab（Cet） alone in first-line therapy of RAS and BRAF wild-type (wt) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients: the ERMES Study.讲者：Dr. Armando Orlandi (Italy)Med补充资料：转移性结直肠癌患者达到客观缓解后一线治疗的最佳持续时间和治疗强度尚存在争议，尤其在RAS和BRAF野生型患者中，一旦接受包含抗EGFR的联合治疗后实现疾病控制，进一步暴露于细胞毒性药物和靶向治疗可能只会导致不良反应的增加。针对不可切除、转移性RAS和BRAF野生型患者，去强化（deintensified）治疗可能代表一种可能保持生活质量的、有价值的选择。ERMES研究是一项针对RAS和BRAF野生型、不可切除的转移性结直肠癌患者的多中心、非劣效III期随机研究。患者将随机接受FOLFIRI+西妥昔单抗一线治疗直至疾病进展，或FOLFIRI+西妥昔单抗8个周期，然后单独接受西妥昔单抗（实验组）直至疾病进展（或不可接受的毒性）。主要目标是评估与FOLFIRI+西妥昔单抗相比，去强化治疗在疗效上是否非劣，且3~4级血液学毒性以及其他不良反应的发生率能否有所改善。NO4. LBA24——KRYSTAL-1: updated efficacy and safety of adagrasib（MRTX849） with or without cetuximab in patients with advanced colorectal cancer (CRC) harboring a KRASG 12C mutation. 讲者：Dr. Samuel J. Klempner (USA)MED补充资料：KRYSTAL-1是一项多队列、I/II期临床研究，旨在评估adagrasib单药或联合治疗在KRAS G12C突变的、既往接受过治疗的晚期实体瘤患者中的安全性和初步疗效。2021年ESMO会议期间公布了adagrasib±西妥昔单抗在CRC队列中的数据，此次ESMO将公布数据更新。2021年数据结果显示，adagrasib单药组45名CRC患者中，缓解率为22%（10/45），没有CR，SD患者占64%（29/45），中位缓解持续时间（DOR）为4.2个月，中位PFS为5.6个月。Adagrasib+西妥昔单抗组的28名患者中，缓解率为43%（12/28），没有CR，SD患者占57%（16/28）（下图）。根据患者的基线数据，既往接受过系统治疗线数≥4线者占30%以上，提示在多线治疗患者中联合治疗具有应用前景。NO5. 315O - Sotorasib in combination with panitumumab in refractory KRAS G12C-mutated colorectal cancer: safety and efficacy for phase Ib full expansion cohort讲者：Dr. Yasutoslhi Kuboki (Japan)MED补充资料：panitumumab是一种特异性针对表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，sotorasib可通过抑制KRAS G12C导致上游EGFR信号的积累。临床前证据显示sotorasib联合EGFR抑制剂可产生协同作用。CodeBreaK101 subprotocol H Ib期研究，纳入既往接受过≥1线治疗的局部晚期或转移性KRAS G12C突变CRC患者，旨在评估sotorasib联合panitumumab的安全性和有效性。研究Part 1为剂量探索阶段，包括既往使用过KRAS抑制剂或KRAS抑制剂初治患者；Part 2为剂量扩展阶段，仅包括KRAS抑制剂初治患者。2021年ESMO会议期间公布了该研究的初步数据。结果显示，在初始用药的28天内未观察到剂量限制性毒性（DLT）。Part 1+ Part 2合并队列A的治疗相关不良反应（TRAE）（任何级别）发生率为74.2%，≥3级TRAE发生率为12.9%，DCR为81%，ORR为27%，联合治疗组的疗效从数字上看高于sotorasib单药治疗的既往数据。此次ESMO将公布扩展队列的数据。NO6. LBA25——FRESCO-2: A global phase 3 multiregional clinical trial（MRCT） evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorecta1 cancer讲者：Dr. Arvind Dasai (USA)MED补充资料：呋喹替尼是一种高选择性、强效口服血管内皮生长因子受体VEGFR抑制剂。FRESCO-2研究是一项在美国、欧洲、日本及澳洲开展的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，旨在探索呋喹替尼+最佳支持治疗 vs 安慰剂+最佳支持治疗在复发转移结直肠癌中的有效性和安全性。主要纳入标准包括：经TAS-102和/或瑞戈非尼治疗后疾病进展或不能耐受；既往接受过化疗和抗VEGF治疗，如果是RAS野生型患者则接受过抗EGFR治疗。拟纳入687名患者按2:1随机进入呋喹替尼组和安慰剂组。主要终点和关键次要终点分别是OS和PFS。2022年8月8日，和黄医药公告宣布，FRESCO-2关键性全球III期研究已达到总生存期（OS）主要终点，关键次要终点无进展生存期（PFS）亦观察到具有统计学意义的显著改善。呋喹替尼的安全性与先前临床试验中观察到的一致。NO7. 316O——Genomic mechanisms of acquired resistance of patients (pts) with BRAF V600E-mutant(mt) metastatic colorectal cancer (mCRC) treated in the BEACON study讲者：Dr. Scott Kopetz (USA)MED补充资料：BEACON研究是一项在伴有BRAF V600E突变、既往接受过1~2种治疗方案的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者中，评估encorafenib（BRAF抑制剂）联合西妥昔单抗±binimetinib（MEK抑制剂） vs. 伊立替康或FOLFIRI联合西妥昔单抗的有效性与安全性。在这项开放标签的III期临床试验中，665名BRAF V600E突变型mCRC患者以1:1:1的比例随机分配至三组：三联（encorafenib联合西妥昔单抗+binimetinib）、双联（encorafenib联合西妥昔单抗）或对照组（伊立替康或FOLFIRI联合西妥昔单抗）。主要终点是OS和ORR（三联组 vs 对照组），关键次要终点是双联 vs 对照组的OS。2021年2月，发表于JCO杂志的更新数据结果显示，三联组的中位OS为9.3个月，双联组为9.3个月，对照组为5.9个月。三联组、双联组、对照组的ORR分别为26.8%，19.5%和1.8%。≥3级不良事件的发生率分别为65.8%、57.4%和64.2%。在BEACON研究中，与化疗相比，encorafenib联合西妥昔单抗显示出生存获益的改善，而增加binimetinib并不能进一步提高有效性，反而会增加治疗相关不良反应。本次ESMO将公布该研究中获得性耐药患者的基因组机制数据。