2022 ESMO | pCR率：67%！NICHE-2研究惊艳数据下的思考
巴黎当地时间2022年9月12日，来自阿姆斯特丹的Myriam Chalabi教授在ESMO会议上汇报了局部晚期错配修复缺陷（dMMR）结肠癌患者的新辅助免疫治疗NICHE-2研究的安全性以及病理学缓解数据。
大约10-15%的结肠癌患者存在dMMR，且约1/3的dMMR结直肠癌与Lynch综合征相关。尽管接受了标准化疗，但III期dMMR肿瘤患者术后仍存在较大的复发风险，复发率为20-40%。dMMR结肠癌高危患者（T4或N2）与预后较差存在显著相关性。新辅助免疫治疗在许多类型的肿瘤中产生了奇妙的反应，例如膀胱癌和黑色素瘤，而免疫治疗后的病理缓解与预后良好相关。
针对dMMR结肠癌，新辅助化疗能达到的病理缓解率为5-7%。NICHE-1研究（n=32）的既往数据表明，对于这部分患者，新辅助免疫治疗表现出非常显著的疗效，病理缓解率高达100%，病理学完全缓解（pCR）率达60%，基于这些数据，研究者开展了NICHE-2研究。
NICHE-2研究是一项研究者发起的非随机、多中心研究，旨在评估纳武利尤单抗(nivolumab)联合伊匹木单抗(ipilimumab)作为新辅助治疗在局晚期结肠癌患者中的疗效和安全性。研究纳入既往未经治疗的非转移性dMMR结肠腺癌患者，入组后的第1天接受1剂纳武利尤单抗（3 mg/kg）+伊匹木单抗（1 mg/kg）治疗，第15天接受1剂纳武利尤单抗（3 mg/kg）治疗，并在治疗开始6周内接受手术。
研究有两个主要终点，第一个是安全性和可行性，第二个是3年无病生存（DFS）率，次要终点包括：术后标本的主要病理缓解（MPR）率和pCR率等。其他探索性终点包括ctDNA动力学和转化研究。DFS数据尚未成熟，此次主要汇报安全性主要终点和病理缓解次要终点数据。
研究共入组120例患者，意向性分析（ITT）人群112例，符合方案（PP）人群107例。基线特征数据显示，患者中位年龄为60岁，87%的患者确认为III期，其中74%的患者为高危III期。值得注意的是，放射学评估显示，有63%的患者为T4a或T4b，48%的患者为高危（T4和N2）。
安全性结果显示，任何级别免疫相关不良事件（AE）的发生率为61%，其中大部分为1-2级，最常见的是输液反应、口干、甲状腺功能障碍、疲劳和流感样症状。4例（4%）患者报告了≥3级AE，分别为淀粉酶升高、脂肪酶升高、肝炎、肌炎和皮疹。2例患者因免疫相关AE导致手术延迟超过2周。
手术相关数据分析显示，所有患者均进行了R0手术切除，从第一剂免疫治疗到手术的中位时间只有5.4周，术后未发现新的安全性信号。任意级别的手术相关AE发生率为21%，≥3级的手术相关AE发生率为13%，只有5%的患者出现吻合口瘘或伤口感染，这比预期的要低。总体来说，98%的患者及时接受了手术，达到了安全性主要终点。
该研究的病理缓解定义为术后标本中残留存活肿瘤(RVT)≤50%；主要病理缓解（MPR）定义为RVT≤10%，包括原发肿瘤中pCR，但淋巴结中有残留存活肿瘤的肿瘤；pCR定义为原发肿瘤和淋巴结的RVT均为0%。结果显示，PP人群（n=107）的MPR率为95%，pCR率为67%。
99%的患者都有病理缓解，只有1位患者未达到缓解，这位患者有60%的RVT。中位随访13.1个月后，尚未发生任何疾病复发事件。综合分析NICHE-1和NICHE-2的病理缓解结果可以看到这两个研究的结果具有一致性。
简单总结一下，纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗dMMR结肠癌患者表现出优异的疗效，MPR率为95%，pCR率为67%，且免疫治疗耐受性良好，3-4级免疫相关不良事件发生率仅为4%，迄今为止无疾病复发事件发生，预计2023年公布的3年DFS数据。
基于目前得到的数据，研究者认为在未来研究中，可以考虑免疫助力dMMR结肠癌患者器官保护的探索，ctDNA动力学和新型成像技术也有助于实现器官保护这一目标，新辅助免疫治疗有可能成为dMMR结肠癌患者的标准治疗方法。
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