2022 ESMO | 黑色素瘤新辅助治疗研究进展TOP10
The following article is from 复旦肿瘤医院黑色素瘤中心 Author 徐宇
从今年6月的ASCO到刚刚落下帷幕的ESMO，黑色素瘤的新辅助治疗一直是业内关注的重点，本次会议更新了多项黑色素瘤新辅助治疗研究结果。在此，为大家整理了其中10项值得关注的研究进展，以供参考。
NO.1：LBA6 - Neoadjvuant versus adjuvant pembrolizumab for resected stage III-IV melanoma (SWOG S1801)
这是第一项公布的头对头比较新辅助治疗和辅助治疗的随机对照研究！
SWOG S1801入组Stage IIIB-IV 期可切除的、淋巴结大体转移的皮肤、肢端或粘膜黑色素瘤，排除脑转移了患者。以1:1随机分组进入ARM A辅助队列——直接手术，术后接受18个周期的Pembrolizuamb 200 mg Q3W的辅助治疗；ARM B新辅助队列——接受术前3个周期的Pembro治疗，术后完成剩余的15周期Pembro辅助治疗，方案同ARM A。术后放疗可以被采用。主要的研究终点是EFS，EFS时间自随机化时间开始，EFS事件包括新辅助治疗期间进展而失去手术激活、在术后84天未能开始辅助治疗、术后复发或由于任何其它原因而死亡。若术后患者未能接受辅助治疗，则赋予EFS时间84天。
该研究原本的统计学设计最多两个ARM各入组500例患者，当发生104例EFS事件时，即有81%的统计学效应（alpha=0.05）来检测是否终点阳性。因此该研究在入组313例患者时，已触发统计分析，获得了这次的阳性结果。
ARM A辅助和ARM B新辅助分别入组159例和154例ITT人群，基线各指标平衡。LDH升高均约14%，IIID期14%、BRAF突变25%左右。中位随访14.7个月。ARM B新辅助治疗组8%的患者由于疾病进展未接受手术治疗，6.5%的患者手术残留、或在术后短期内出现转移而未接受辅助治疗；同样在ARM A辅助治疗组11%的患者手术残留、或在术后短期内复发未接受辅助治疗。ARM B新辅助和ARM A辅助的2年EFS率分别为72%和49% （HR 0.58, p=0.0015）。目前两组发生死亡的例数很少，故OS还没有差异（ HR 0.63 ，p=0.091）。新辅助治疗组的获益在各年龄、性别、ECOG评分、分期、LDH水平、溃疡和BRAF状态都持续显著。
从肿瘤缓解来看，新辅助治疗组42例患者出现了影像增大，但其中30例仍接受了手术；而病理缓解目前还在进行中心病理的评估，根据地方病理的评估，21%的患者达到了pCR。安全性方面，Pembro的新辅助治疗无论是在术前、手术康复期还是在辅助治疗阶段都未出现新的毒性，也没有较辅助治疗增加术后感染、水肿、伤口延迟愈合等外科相关并发症。
SWOG 1801今年成为唯二的荣登ESMO主会场舞台的黑色素瘤研究。当天的Presidential II会场一共四项研究，包括两项阴性结果研究，Checkmate 914肾透明细胞癌NIVO+IPI双免疫辅助治疗III期研究，和KEYNOTE 412头颈部鳞癌Pembro联合放化疗III期研究，以及两项阳性结果研究，除了SWOG 1801，还有NICHE-2 dMMR结肠癌NIVO+IPI双免疫新辅助治疗的II期研究。特别是是后两项新辅助研究亮眼的数据，让我们看到了新辅助免疫治疗，在各瘤种中应用的广阔前景。
当然，黑色素瘤并没有像NSCLC和三阴性乳腺癌一样，在新辅助治疗上拿到III期临床研究证据。而且SWOG 1801这项II期研究也并没有获得OS的阳性结果。因此新辅助治疗还不能作为黑色素瘤临床上的常规治疗模式。SWOG研究尚存的问题：（1）从入组的人群来看，尽管方案中允许纳入肢端和粘膜的患者，但估计大部分仍是免疫治疗的优势人群——皮肤型和高加索人群。也尚未披露PD-L1表达的情况，基线肿瘤大小等数据。同时该研究也降低了BRAF突变患者的比例，仅30%左右，巧妙规避了突变人群可能对PD-1单药的应答率有限的问题。（2）随访时间还不足，目前中位随访不到15个月，以2年的EFS来作为评价终点似乎还不够严谨（3）从对照组的生存来看，2年的RFS仅49%，作为以IIIB和IIIC为主的人群，似乎差于KEYNOTE 054和CHECKMATE 238的生存数据。（4）作为新辅助研究，尚未完成个体化治疗的使命——作为新辅助治疗最重要的评价终点pCR及其对预后的影响，目前还有待后续数据的披露和更新。
NO.2：LBA39 - Final 5-year results of the phase II, multicenter, randomized, open-label trial of talimogene laherparepvec (T-VEC) neoadjuvant treatment (Tx) plus surgery vs immediate surgery in patients (pts) with resectable stage IIIB-IVM1a melanoma (MEL)
这项早期开展的T-VEC单药II期新辅助研究今年公布了随访63.3个月的生存数据。具体的研究背景可点击查阅过去的文章。值得一提的是，由于这项研究纳入了40%左右的移行转移患者，总体肿瘤负荷和手术根治的难度都大于其它的新辅助研究，25%的试验组患者最终未能接受手术治疗，其中最大的原因是肿瘤的进展。
新辅助治疗组和辅助治疗组相比，5年的RFS为22.3% 和15.2% (HR 0.76, 80% CI 0.60-0.97)，5年EFS为43.7% 和27.4% (HR 0.57, 80% CI 0.43-0.76)，5年OS率为77.3% and 62.7% (HR 0.54, 80% CI 0.36-0.81)。原发部位RFS、区域RFS和DMFS的HR分别为0.82(80% CI 0.64-1.06) 、0.81(80% CI 0.62-1.05)、和0.73 (80% CI 0.57-0.94)。
之前就讨论过，这项研究并不能证明T-VEC单药是一种理想的新辅助治疗的方案。但是本研究的长期随访结果，还是提示T-VEC的新辅助治疗或能使部分患者获益。但这一结果需要非常谨慎的解读。首先，这项研究的患者大部分没有接受目前已获批的标准的辅助治疗，仅48%的T-VEC组和60%的手术组接受了免疫辅助的治疗，因此该研究的数据，无法与其它新辅助或辅助治疗研究的数据直接对比。第二，该研究两组间由于存在的评估时间差，长达13周的新辅助治疗时间，是否会影响最终的RFS和EFS结果；第三、该研究的统计学检验设置比较宽松，80%的统计学效能和20%的可信区间。而主要终点RFS的HR区间在0.60-0.97，如果按照通常选择的95%的可信区间评估，可能会是一个阴性的结果。
当然，这项研究的结果至少告诉我们，如果患者由于各种原因无法接受NIVO+IPI这样高毒性的新辅助方案，T-VEC或许也可以成为一种选择。
NO.3：LBA43 - Intradermal IMO-2125 versus placebo as adjuvant treatment in patients with stage II pT3-4/cN0 melanoma: Interim efficacy and safety results of the randomized phase II INTRIM study
不要被标题骗了，这是第一项公布数据的针对II期黑色素瘤的新辅助研究！
其实在之间的文章中提到过这项INTRIM研究，现在细看这项研究的设计，觉得很不可思议。该研究入组临床分期为pT3-4/N0的II期黑色素瘤，在进行前哨淋巴结（SLN）前，在原发部位——注意不是肿瘤内，肿瘤已经局部切除了，是在术后疤痕周围皮下注射Toll样受体激动剂（TLR9）IMO-2125。这让我想起在实际临床，经常也会在外科手术中于术野喷洒或放置一些灭活的病毒或细菌骨架制剂，理论上可以增强局部免疫，减少复发，但似乎都没有什么临床研究的数据。你看这项研究不就是老外把这种“看似随意”的用药习惯，变成了一项前沿的临床试验吗？为了验证到底是药物还是局部注射本身刺激了免疫，这项II期还有一个生理盐水局部注射的对照组，在注射7天之后进行SLN，主要的研究终点是SN的阳性率。
研究在实验组和对照组各入组了43例患者，从基线数据看，除了溃疡率安慰剂组更高之外（57.4% vs 29.6%，P=0.004），其它临床病理特征基本一致，平均Breslow深度 3.4mm。在第一次中期分析中，研究达到了阳性，IMO-2125和生理盐水对照组的SN阳性率分别为13% 和 44.4%（P<0.0001）。尽管安慰剂组的溃疡率略高，但亚组分析结果来看，IMO-2125也降低了溃疡患者的SN阳性率（HR 0.48，95% CI 0.19-1.2）。主要的毒性包括注射部位反应、流感样症状、寒战和发热，大部分为1-2级，仅1名高龄患者出现严重输液反应。
这项研究后续还会继续更新其它次要研究终点，包括5年和10年的RFS和OS，以及转化研究的结果。在之前的文章中，我也曾探讨过未来在极早期的II期黑色素瘤，开展新辅助治疗的价值和可行性。那么快这项研究就来了。尽管目前还没有复发和生存的数据汇报，但确实看到了新辅助治疗降低T3-T4患者前哨的阳性率。当然这项研究的最大问题还是，为何会出现两组溃疡率高达30%的大失衡，尽管有亚组分析的补救，但还是让人质疑是否结果会产生偏移。此外我还是很好奇，为什么肿瘤都切除了，皮下注射药物还可以起效？那在原发肿瘤切除多久内注射有效呢？扩大切除术后注射有效吗？注射在淋巴回流途径上的甚至其它部位也有效吗？如果直接注射入淋巴结内呢？这些问题都有待本试验更多的数据披露。同时，IMO-2125或许也可以用于III期淋巴结已经转移的黑色素瘤上。另外对于这项研究的转化部分，目前已知要对外周血和前哨淋巴结进行转化研究，非常期待结果，特别是对于前哨淋巴结内早期肿瘤微环境的变化，相信能给我们更多的关于生物标志物的遐想。
NO.4：792MO - Neoadjuvant pepinemab in combination with nivolumab and/or ipilimumab in resectable stage III melanoma
Pepinemab，semaphorin 4D (SEMA4D; CD100)单抗能够降低抑制性免疫细胞包括Treg、TAM和MDSC等细胞的增殖。这项探索性的III期黑色素瘤的新辅助研究共设置了4个队列，每个队列8例IIIB-D黑色素瘤患者，分别接受Pepinemab联合NIVO、PEPI联合IPI、PEPI联合NIVO和IPI或NIVO单药。
主要终点病理缓解率方面，总体MPR 41.9%（13例），PEPI/NIVO、PEPI/IPI、PEPI/NIVO/IPI 和NIVO单药的pCR率分别为25%、12.5%、62.5%和28.5%，MPR率为37.5%、12.5%、75%和42.9%。中位随访19.6个月，PEPI/NIVO/IPI组患者均为出现复发，包括2例无MPR的患者。而MPR的患者生存显著优于未缓解的患者。
由于各入组例数都很少，因此目前的结果还不能看出PEPI能够在新辅助治疗阶段，进一步增加NIVO或NIVO/IPI的疗效，似乎联合NIVO单药的效果反而降低。目前这项研究的转化部分还在进行，预计将在今年的SITC上公布。
NO.5：793P NeoPeLe: A phase II trial of neoadjuvant (NAT) pembrolizumab (Pembro) combined with lenvatinib (Lenva) in resectable stage III melanoma
NeoPeLe是女王Geogina Long带来的一项II期新辅助研究，方案为Pembrolizumab 200 mg d1和d22，仑伐替尼20 mg qd共5周，术前停药1周。术后接受Pembro单药辅助治疗。共纳入20例III淋巴结大体转移的黑色素瘤，其中30例女性，中位64.7岁，15% BRAF V600E突变，40% NRAS突变，50%N1b。中位随访11.2个月，8/20（40%）pCR，3例（15%）near-pCR，影像学ORR 35%。1年EFS 80%，包括2例pNR和各1例pPR和pCR，2例死亡，包括各1例pNR和pPR。3-4级毒性45%，主要为高血压。65%的手术难度减轻，术后包括20%淋巴漏、35%淋巴结水肿。
这项研究今年只拿到壁报展示，65%的MPR率其实并不逊色于NIVO/IPI的治疗，或许需要更长的随访，才能看出抗血管的加入所获得的病理缓解，能否在停药后转化成更长的无复发生存。当然这项研究也侧面告诉我们在皮肤型黑色素瘤中，可乐组合在一线的ORR可能止步于35%，LEAP 003有点危险了。
NO.6：796P Neoadjuvant toripalimab plus axitinib in patients (pts) with resectable mucosal melanoma (MuM): Updated findings of a single-arm, phase II trial
北肿粘膜黑色素瘤阿西替尼联合特瑞普利单抗的新辅助研究，今年也更新了中位随访17.5个月的数据。共入组29例患者，中位62岁。原发病灶包括10例女性生殖道、10例肛管直肠、5例食管、3例鼻腔和1例口腔，其中65.5%存在区域淋巴结转移，3.5%存在寡转移。截止到随访，24例完成了手术，包括8.3%局部切除、91.7%的扩大切除，5例患者因远处进展未接受手术。病理缓解RR达27.6%，包括4例pCR和4例pPR。影像学ORR 27.6%。23例患者出现了复发，86.9%为远处转移，13.1%局部复发。中位RFS 11.1个月。病理应答和未应答的RFS分别为11.7个月和6.2个月，OS未成熟。3-4级毒性20.7%，主要是肝功能异常、高血糖、高血压等。16例患者进行了组织转化性研究，肿瘤基线标本和术后标本比较发现，浸润性CD3+T细胞（P=0.0063）、CD3+CD8+T细胞（P=0.0076）的上升与病理缓解相关。
总体结果和去年ASCO上的汇报差不多，目前北肿也公布了其牵头开展的可乐组合在粘膜黑色素瘤新辅助治疗的NEOPlus临床研究。
NO.7：801P Neoadjuvant checkpoint inhibitor immunotherapy (IMT) for resectable mucosal melanoma (MM)
在粘膜黑色素瘤新辅助治疗方面，今年MD Anderson也公布了一接受PD-1单药，或联合CTLA4双免疫新辅助治疗的回顾性研究。共纳入36例可切除的粘膜黑色素瘤，78%接受了PD1+CTLA4的双免疫治疗。47%存在淋巴结转移或卫星病灶。原发部位包括肛管53%、尿道25%、头颈部17%和食道6%。9例在新辅助治疗后未接受手术的患者，其中3例治疗后CR，6例PD为不可切除。中位随访37.9个月。中位EFS 9.2个月，3年EFS 20%，3年OS 55%。影像评估ORR 47%，其中CR 和PR各23%，病理评估pRR 35%，其中pCR和near-pCR 26%，pPR 9%。病理缓解显著影响EFS和OS，而影像缓解只影像EFS。3级以上毒性率39%。
NO.8：795P A phase Ib trial of neoadjuvant oncolytic virus OrienX010 (ori) and anti-PD-1 toripalimab (tori) combo in patients (pts) with resectable stage IIIb-IV (M1a) acral melanoma
北肿肢端黑色素瘤溶瘤病毒联合特瑞普利单抗新辅助研究，今年能更新中位随访19个月的数据。入组30例患者，12例（40%）IIIB、14例（47%）IIIC、4例（13%）IV M1a。27例（90%）接受了手术并完成了术后的辅助治疗，3例由于疾病进展未手术。影像缓解率36.7%（11/30），其中1例CR。病理缓解率77.8%（21/27），包括4例（14.8%）pCR。1年RFS 80%。总体安全性良好，83%为1-2级毒性，5例3级毒性，包括感染、转氨酶升高、周围神经病变及粒细胞减少。无4级不良反应。
NO.9：797P Relapse-free survival (RFS) update and first translational analyses of DONIMI, a study testing personalized neoadjuvant domatinostat, nivolumab (NIVO) and ipilimumab (IPI) in stage III melanoma patients (pts) based on the interferon-gamma signature (IFN-g sign) algorithm
DONIMI研究在去年ESMO上已公布了其初步的结果，这也是首个根据III期黑色素瘤基线肿瘤IFN-r评分，个体化选择新辅助治疗方案的研究。今年以壁报形式更新了随访19.7个月的疗效和生存数据。从结果来看，IFN-r评分的高低是免疫治疗疗效的预测指标，而HDAC抑制剂的加入，并为带来显著的免疫增敏。其转化研究部分将在生物标志物的环节介绍。
NO.10：799P A pilot study of the neo-adjuvant use of vemurafenib plus cobimetinib in patients with BRAF mutant melanoma with palpable lymph node metastases
许久不见单纯的靶向新辅助治疗的研究，这是一项加拿大多中心开展的II期新辅助研究。探索了术前4个月的V+C新辅助治疗和术后8周辅助治疗，用于IIIB-IIIC（AJCC 7th）黑色素瘤的疗效。共纳入24例患者，21例接受了手术。影像学评估，2例CR，16例PR，ORR 85%。病理评估12例（57%）pCR，8例（38%）pPR。中位随访49.4个月，5年的OS 63.9%。
温馨提示：本文仅供医学专业人士参考。
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