2022 ESMO | 肾癌7项值得关注研究
2022年ESMO大会将于2022年9月9日~13日在巴黎召开，ESMO官网现已开放了部分摘要，魔方整理了7项值得关注的肾癌研究，并补充了相关的背景资料和摘要更新与大家分享。
NO.1 : Adjuvant nivolumab plus ipilimumab (NIVO+IPI) vs placebo (PBO) for localized renal cell carcinoma (RCC) at high risk of relapse after nephrectomy: results from the randomized, phase 3 CheckMate 914 trial
Med补充资料：
CheckMate-914是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，旨在评估纳武利尤单抗（nivolumab）±伊匹木单抗（ipilimumab）对比安慰剂辅助治疗接受根治性或部分肾切除术且有高复发风险的局部肾细胞癌（RCC）患者的疗效和安全性。该研究分为两部分，part A为纳武利尤单抗+伊匹木单抗 vs安慰剂，part B为纳武利尤单抗+伊匹木单抗 vs 纳武利尤单抗 vs 安慰剂。主要终点是BICR评估的无病生存期（DFS），次要终点包括总生存期（OS）和安全性。
目前，纳武利尤单抗及其联合治疗方案已在多个RCC患者群体中证实了临床获益，包括一线治疗中高风险RCC患者（CheckMate-214）、一线治疗晚期RCC患者（CheckMate-9ER和COSMIC-313）、二线治疗晚期或转移性RCC患者(CheckMate-025)。但是，2022年7月29日，BMS公司宣布，CheckMate-914 part A未达到DFS主要研究终点，本次会议上会公布详细情况。值得一提的是，评估帕博利珠单抗单药辅助治疗的KEYNOTE-564研究近期公布30个月的随访结果显示DFS显著获益，未来RCC辅助治疗的格局会是什么样的呢？
NO.2 : Phase 3 study of cabozantinib (C) in combination with nivolumab (N) and ipilimumab (I) in previously untreated advanced renal cell carcinoma (aRCC) of IMDC intermediate or poor risk (COSMIC-313)
汇报人：Toni K. Choueiri 摘要号：LBA8
Med补充资料：
COSMIC-313是一项多中心、随机、双盲、III期试验，旨在评估卡博替尼 (Cabozantinib) +纳武利尤单抗+伊匹木单抗 vs 纳武利尤单抗+伊匹木单抗在既往未经治疗的国际转移性肾细胞癌联合数据库（IMDC）评分中高风险晚期RCC患者中的疗效和安全性。研究共入组855例患者按1:1随机分配至卡博替尼三联组或纳武利尤单抗+伊匹木单抗组，主要终点是BICR评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点是OS。
2022年7月11日，Exelixis公司宣布COSMIC-313达到了PFS主要终点，在BICR评估的PFS主要分析中，与纳武利尤单抗+伊匹木单抗组相比，卡博替尼三联组显著降低了疾病进展或死亡的风险（HR=0.73，95%CI 0.57-0.94，P=0.01）。研究中观察到的安全性特征与既往一致，未发现新的安全性信号。
NO.3 : IMmotion010: efficacy and safety from the Phase III study of atezolizumab (atezo) vs placebo (pbo) as adjuvant therapy in patients with renal cell carcinoma (RCC) at increased risk of recurrence after resection
汇报人：Axel Bex 摘要号：LBA66
Med补充资料：
IMmotion010是一项随机 、双盲、安慰剂对照的III期试验，旨在评估阿替利珠单抗（atezolizumab）与安慰剂相比在肾切除术后疾病复发风险较高的RCC患者中的疗效和安全性。主要终点是研究者评估的DFS，次要终点包括OS、研究者评估的肿瘤浸润免疫细胞（IC）1/2/3 受试者的DFS、独立审查机构（IRF）评估的DFS和无事件生存期（EFS）等。
2022年7月21日，FiercePharma网站报道，罗氏制药业务负责人Bill Anderson在投资者会议上透露，IMmotion010研究未能达到主要终点。此次ESMO会议将公布的详细数据，让我们继续关注。
NO.4 : Phase III Randomized Study Comparing Perioperative Nivolumab (nivo) versus Observation in Patients (Pts) with Renal Cell Carcinoma (RCC) Undergoing Nephrectomy (PROSPER, ECOG-ACRIN EA8143), a National Clinical Trials Network trial
汇报人：Mohamad Allaf 摘要号：LBA67
Med补充资料：
PROSPER/ECOG-ACRIN EA8143是一项由美国国家癌症研究所发起的随机、非盲、III期研究，旨在评估与单独手术的标准治疗相比，在围手术期使用纳武利尤单抗的疗效与安全性。研究主要终点是EFS，次要终点包括OS、无复发生存期（RFS）和安全性。
NO.5 : Bempegaldesleukin (BEMPEG) plus nivolumab (NIVO) compared to the investigator’s choice of Sunitinib or Cabozantinib in previously untreated advanced renal cell carcinoma (RCC): Results from a Phase 3 randomized study (PIVOT-09)
汇报人：Nizar Tannir 摘要号：LBA68
Med补充资料：
Bempegaldesleukin(BEMPEG)是一款CD122偏向性IL-2通路激动剂，通过靶向存在于自然杀死细胞（NK cell）、CD4+T细胞、CD8+T细胞表面的CD122特异性受体，刺激体内的这些抗肿瘤免疫细胞的增殖。PIVOT-09研究是一项随机、开发标签、III期研究，针对既往未经治疗的晚期RCC患者，比较BEMPEG+纳武利尤单抗和研究者选择的舒尼替尼（Sunitinib）或卡博替尼的疗效与安全性。研究的主要终点是IMDC中高风险、全风险人群的客观缓解率（ORR）和OS，次要终点包括IMDC中高风险、全风险人群的PFS和安全性。
2022年4月14日，Nektar和BMS联合宣布基于BEMPEG联合纳武利尤单抗治疗RCC和膀胱癌的两项研究（PIVOT-09和PIVOT-10）的预先计划分析结果，两家公司共同决定终止BEMPEG联合纳武利尤单抗的全球临床开发计划。这些研究和该项目正在进行的所有研究都将终止。
在PIVOT-09研究中ORR的最终分析表明，在IMDC中高风险或全风险人群中，与TKI对照组相比，BEMPEG+纳武利尤单抗的组合没有达到统计显著性的预设边界。在这些人群中，对OS的中期分析也不符合统计显著性的预设边界。
NO.6 : Phase 2 Study of Belzutifan Plus Cabozantinib as First-line Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma (RCC): Cohort 1 of LITESPARK-003
汇报人：Jaime Merchan 摘要号：1447O
Med补充资料：
缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）是肾癌治疗的新靶点，von Hippel-Lindue（VHL）基因异常是散发性肾癌最常见的突变基因，VHL蛋白失活可导致HIF-2α的累积，在核内形成转录因子复合体，调控靶基因转录，参与血管生成、细胞增殖及生存、糖和能量代谢等。
Belzutifan是一种首创的HIF-2α抑制剂。2021年，FDA基于LITESPARK-004研究结果，批准Belzutifan用于治疗VHL疾病相关癌症，包括：肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)，这些患者不需要立即进行手术。
ESMO摘要更新：
LITESPARK-003研究是一项随机、开放标签、II期，旨在评估Belzutifan+卡博替尼治疗晚期或转移性透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的疗效和安全性。LITESPARK-003研究分为两个队列——队列1：患者既往未接受过晚期或转移性ccRCC系统治疗；队列2：患者既往接受过免疫治疗和不超过两次的晚期或转移性ccRCC系统治疗。研究的主要终点是研究者评估ORR，次要终点包括缓解持续时间（DOR）, PFS, OS和安全性。此次会议主要公布队列1的结果。
队列1共入组35例患者，有10例患者中止治疗，主要原因是疾病进展(n=8)。中位随访时间14.0个月。ORR为57%（2例CR，18例PR），13例患者达到最佳缓解SD。中位DOR为28.6个月，13例患者保持缓解≥6个月。中位PFS为30.3个月，预估12个月PFS率为67%。中位OS未达到，预估12个月OS率为96%。根据 IMDC 风险分层，21例低风险患者的 ORR 为62%，14例中高风险患者的 ORR 为50%。
安全方面，最常见的任何等级治疗相关AE为贫血和腹泻。13例患者发生了3级治疗相关AE，最常见的是高血压和疲乏 。未发生4级或5级治疗相关AE。1例患者因腹腔脓肿停用卡博替尼，无患者因AE停用Belzutifan。总的来说，在晚期ccRCC初治患者中，Belzutifan+卡博替尼具有良好的抗肿瘤活性且安全性可控。
NO.7 : Phase 2 KEYNOTE-B61 Study of Pembrolizumab (Pembro) + Lenvatinib (Lenva) as First-Line Treatment for Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma (nccRCC)
汇报人：Laurence Albiges 摘要号：1448O
ESMO摘要更新：
III期KEYNOTE-581研究结果显示，与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）+仑伐替尼（Lenvatinib）一线治疗改善了晚期RCC患者的OS、PFS和ORR。II期KEYNOTE-427研究队列B的结果显示，帕博利珠单抗单药一线治疗晚期非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）患者具有良好的抗肿瘤活性。本次会议将公布帕博利珠单抗+仑伐替尼一线治疗晚期nccRCC患者的单臂、II期KEYNOTE-B61研究的首次结果。
研究纳入147既往未经治疗且有可测量病灶的晚期nccRCC成人患者，接受帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗，主要终点为BICR评估的ORR；次要终点为DOR、疾病控制率（DCR）、PFS、OS和安全性。在可接受≥24周随访的治疗患者 中评估疗效，在所有接受治疗的患者中评估安全性。
截至2022年01月31日，可接受≥24周随访患者(n=82) 的中位随访时间8.2个月。在这82例患者中，ORR为47.6%（3例CR，36例PR），DCR为79.3%，中位DOR未达到。6个月PFS率为72.3%，6个月OS率为87.8%。在所有接受治疗的患者 (n=147) 中，127例患者发生了任何等级的治疗相关AE（TRAE），最常见的是高血压、腹泻和甲状腺功能减退症。51例患者发生3~4级TRAE，未发生因TRAE导致的死亡。
总的来说，在这项初步分析中，帕博利珠单抗+仑伐替尼在晚期nccRCC患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。该联合治疗未出现新的安全性信号。
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