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2022 ESMO | KRAS "双星" Sotorasib和Adagrasib继续上演相伴相杀

树叶 医药魔方Med 2023-01-24


一路走来，似乎每一次重要的国际会议上，KRAS G12C抑制剂sotorasib和adagrasib都会同时亮相，相同的靶点、相同的适应症甚至部分相似的临床获益，sotorasib和adagrasib如何上演一次又一次的“相伴相杀”，最终又将面临怎样的结局？

2022年ESMO大会落下帷幕，安进在ESMO上公布了sotorasib在非小细胞肺癌中的首次随机、对照III期临床试验的详细验证数据；而在结直肠癌，sotorasib和adagrasib都公布了最新的临床进展数据。在此做简单回顾，供大家参考。


Sotorasib：首个III期临床数据



CodeBreaK 200是一项在KRAS G12C突变的NSCLC中比较sotorasib与多西他赛的全球III期随机对照研究，入组了此前接受过治疗的局部晚期和不可切除或转移性KRAS G12C突变的 NSCLC患者345例。主要终点是无进展生存期，关键的次要终点包括总生存期、客观缓解率和患者报告的结果。


结果显示，sotorasib显著改善了经盲态独立中央审查 (BICR) 确定的PFS。与多西他赛相比，sotorasib在接受大量预处理的患者中，mPFS为5.6个月，而多西他赛则为4.5个月（HR，0.66 [95% CI：0.51，0.86]；P=0.002）。同时，sotorasib在所有临床相关亚组中都显示有利趋势，包括有脑转移病史的亚组。



Sotorasib的ORR也显著高于多西他赛，两者分别为28%和13%（P<0.001），并且在其他疗效次要终点中显示出一致的益处，特别是提高了疾病控制率（DCR：83% vs 60%）、实现了更快的反应时间（TTR：1.4 vs 2.8m）和更长的反应持续时间（DOR：8.6 vs 6.8m）。


不过，治疗组之间的关键次要终点总生存期却没有实现显著差异，分别为10.6个月和 11.3 个月（HR，1.01 [95% CI：0.77, 1.33]；P=0.53）。


与多西他赛相比，Sotorasib也观察到患者报告的结果有临床意义的改善。Sotorasib的治疗相关不良事件 (TRAE)相对于多西他赛发生更少，3级以上TRAE（33% vs 40% ）和严重 TRAE（11% vs 23%）较低。

Sotorasib是一款里程碑式的药物，打破了KRAS不可成药“魔咒”，目前已经在全球多个国家获得加速或有条件批准。如今，随着全球III期对照临床数据的披露，安进很可能凭借CodeBreaK 200数据换来完全批准。但是，仔细分析CodeBreaK 200的研究结果，mPFS、ORR等多项数据在显著优势前提下，mPFS延长的时间并不多，尽管安进声明该研究患者允许交叉治疗、OS也不是主要终点，但却难掩令人失望的情绪。此外，sotorasib尽管显示了部分安全性及口服便利性优势，甚至有望成为新的标准疗法，但在OS未达显著之后，相对于多西他赛更昂贵的治疗价格能够说服多少患者买单，也在一定程度上决定了sotorasib的销售预期。


其次，对于adagrasib而言，PDUFA日期为2022年12月14日，如果sotorasib在更早的时间内获得完全批准，FDA是否依然会加速批准adagrasib就存在不确定性。对于这两款药物而言，目前可谓是两难的境地。


CRC：生存获益等待揭晓


如果说，本届ESMO会议sotorasib和adagrasib在NSCLC中还需要一番回顾的话，结直肠癌（CRC）领域研究数据就方便我们更直接观赏两款药物的临床表现。


KRYSTAL-1研究是一项评估adagrasib在携带KRAS G12C突变的晚期CRC患者中单药或联合EGFR单抗西妥昔单抗的多队列I/II期研究。结果显示，接受adagrasib单药（600 mg，每日两次）的44例患者（43例可评估疗效）中，研究者评估确认客观缓解率（ORR）为19%（8/43），疾病控制率（DCR）为86%（37/43）。中位缓解持续时间为4.3个月（95% CI，2.3-8.3），中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月（95% CI，4.1-8.3）。而在联合治疗组，研究者评估确认的ORR为46%（13/28），DCR为100%（28/28），mDOR为7.6个月（95% CI 5.7–NE），mPFS为6.9个月（95% CI，5.4–8.1）。


CodeBreaK 101则是评估sotorasib联合EGFR抗体Vectibix(panitumumab)治疗KRAS G12C 突变的CRC的Ib 期剂量扩展队列研究。更新的数据显示，37例患者的DCR达到92.5%，mPFS为5.7个月。根据实体瘤疗效评估标准 (RECIST 1.1) ，88%的患者出现不同程度的肿瘤缩小，中位治疗持续时间 为5.9个月。中位随访时间8.8个月时，mOS尚未达到。


安进在“不可成药”的 KRAS领域创造了生物技术的历史，Mirati 则一直在紧跟其后，甚至两家公司频频在国际会议上同时亮相。Mirati也一直谋求在结直肠癌、胰腺癌等其他疾病领域能够反超安进。

从本届会议公布的KRYSTAL-1和CodeBreaK 101研究数据来看，sotorasib和adagrasib在联合EGFR抗体药物之后，ORR和mPFS在数据上都要优于单药治疗。其次，KRYSTAL-1研究人群中，此前接受系统性治疗的中位数为3，而CodeBreaK 101人群中为2，从这一点来说adagrasib在ORR上似乎表现更优。但是，adagrasib联合EGFR单抗在这两个数据上的优势也没有转化为OS优势，而sotorasib将交出怎样的答卷仍然需要时间来回答。

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