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2022 ESMO | 现场点评ADAURA研究：“延迟复发”还是“治愈”？

医药魔方 医药魔方Med 2023-01-24



巴黎当地时间2022年9月11日，备受瞩目的ADAURA研究数据更新结果公布。主要研究终点方面，针对II期/IIIA期NSCLC患者，奥希替尼组和安慰剂组的中位DFS分别为65.8个月和21.9个月（HR=0.23）。针对全体人群（Ib期，II期，IIIA期），奥希替尼组和安慰剂组的中位DFS分别为65.8个月和28.1个月（HR=0.27）。


ADARUA研究设计. 图片来自ESMO官网

ADARUA研究DFS主要终点（II期和IIIA期患者）. 图片来自ESMO官网

ADARUA研究全体人群DFS结果（Ib期，II期和IIIA期）. 图片来自ESMO官网

ADAURA结果也一直是领域内的讨论焦点。ESMO现场，来自英国皇家马斯登癌症中心的Sanjay Popat教授进行了犀利的点评。


ADAURA是一项具有里程碑意义的临床研究，根据病理基因型给与辅助TKI治疗，建立了一种治疗模式的范例。凭借出色的无病生存期（DFS）HR=0.17，奥希替尼在全球多个地区获批用于术后辅助治疗，尽管尚缺乏成熟的OS证据。但是，还有以下几个问题等待解答：1、真正的疗效获益程度是多少？2、DFS是否会转化为OS？3、辅助化疗的地位？4、患者的选择性问题（哪些患者不需要奥希替尼？）5、随着时间的推移，复发的部位？6、出现复发的后续治疗？7、治疗停止会有何影响？

今天我们看到了ADAURA研究的更新，与2020年ASCO上公布的数据相比，增加了2年的随访时间，并显示出持续的、具有意义的DFS结果（HR=0.23，0.18,0.30）。但是，我们也看到DFS曲线形状有所不同。


不同亚组对结果分别作出怎样的贡献？所有亚组的表现都一致吗？再次和2020年的数据相比，2022年各个亚组的结果没有很特别的变化。


但是，让我们更仔细的看根据肿瘤分期的亚组结果。这里分别呈现了Ib期、II期和IIIA期NSCLC经过3年奥希替尼辅助治疗的DFS数据，II期和IIIA期亚组出现了一种逐渐减弱的效果（waning effect），这带给我们更多思考。


经过3年的辅助治疗，与II期和IIIA期相比，Ib期有更多患者被治愈，或者说没有足够的治疗停止后事件。那么，对于II期和IIIA期的患者，3年的奥希替尼治疗时间足够长了吗？还是说，奥希替尼只是延迟了复发？如果真的是这样，如此显著的DFS对患者以及支付者有意义吗？这是否真的能改变辅助化疗的决策？如果3年后停止奥希替尼治疗，停药后最合理的影像学随访频率又如何制定？事实上，这种疗效逐渐减弱（waning treatment effect）的现象，在既往多项辅助TKI研究中都可以看到，停止辅助TKI治疗后，DFS事件数增加。


奥希替尼确实降低了局部和远处复发率，这一点很重要。但是，复发部位和复发时间有怎样的相关性？当临床上需要治疗这些复发时，我们需要考虑这两个问题：1、是治疗期间出现的复发：获得性耐药？2、停药后出现的复发：对辅助治疗产生依赖？


再来观察奥希替尼的神经系统保护作用。对照组中，中枢神经系统（CNS）病变的复发风险从第18个月开始趋于稳定；而在奥希替尼组，CNS复发风险从第36个月开始增加。


再来观察非CNS复发风险评估，对照组的非CNS复发风险较为稳定，这可能由微小残留病灶（MRD）阳性组驱动；而在奥希替尼组中，非CNS复发风险从第36个月开始增加。


影像学评估策略会对这一结果产生影响吗？我们知道，PET-CT并不强制性进行，脑部CT/MRI在基线时必须完成，而在治疗期间，只有当有临床指征的时候才会进行评估，而胸部/腹部CT却是在5年内按照时间点（第3个月，第6个月，后每6个月）定期评估。因此，CNS的实际复发率可能比目前明确的要高，而非CNS复发率应较为准确。

安全性方面，不良事件情况和既往公布的结果保持一致。尽管增加了2年的随访，不良事件发生率与2020年ASCO公布的数据基本相似，提示后续没有新出现的高发生率不良事件，这与FLAURA研究中的数据也相当。


最后对ADAURA研究进行一个总结，我的观点是，DFS对临床实践的影响仍旧是强有力的，尽管目前还没有成熟的OS数据，奥希替尼辅助治疗仍旧是重要的（同时具有争议性的）治疗选择。但是，II期和IIIA期NSCLC患者停止辅助治疗后，TKI获益似乎出现一种逐渐减弱的现象。这在Ib期亚组中更具有不明确性，该组未出现明显的减弱现象可能与缺乏事件数有关。奥希替尼的真实CNS事件数可能被低估，或需调整影像学评估模式以早期识别复发。奥希替尼的最佳持续治疗时间也并未明确。奥希替尼是否只是起到了延迟复发的作用？是否需要进一步延长奥希替尼的辅助治疗时间（＞3年）？根据可能的停药后疗效减弱现象，当有治疗指征时，是否需要辅助化疗？我们同时也期待更多数据的公布，包括更长随访时间的DFS、根据MRD分析预后、复发模式、复发后的奥希替尼治疗以及应答率、OS等。


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