2022年ESMO大会将于2022年9月9日~13日在巴黎召开，来自欧洲肿瘤研究所的乳腺癌专家Paolo Tarantino博士在Twitter上推荐了值得关注的乳腺癌研究TOP10，魔方补充了相关背景资料与大家分享。NO.1：Health-related quality of life（HRQoL） in the phase 3 TROPiCS-02 trial of sacituzumab govitecan（SG） vs chemotherapy in HR+/HER2- metastatic breast cancer（MBC）作者：H. Rugo et al. 摘要号：1553O此次会议可能会公布TROPiCS-02研究的最新总生存期（OS）数据，不久前吉利德新闻稿宣布，戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）与化疗相比，可改善既往接受过治疗的HR+转移性乳腺癌（MBC）患者的OS。OS的获益程度可能有助于理解ADC在这种情况下的临床疗效和最佳定位。2022年6月5日，加州大学医学系Hope S. Rugo教授在ASCO会议上汇报了SG对比医生选择的治疗方案治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的TROPiCS-02研究结果。SG对比医生选择治疗(TPC)具有显著的无进展生存期(PFS)改善,但OS数据尚未成熟。2022年8月15日，吉利德公司宣布，III期TROPiCS-02研究关键次要终点OS计划的第2次期中分析获得了具有统计学意义和临床意义的结果，SG显著改善既往接受过内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和2~4线化疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的OS。SG的安全性与既往研究一致，未出现新的安全信号。此外，临床医生在作治疗决策时，有两个因素非常重要：患者能活多久？患者活的好不好？因此，除了OS，肿瘤临床试验也更应关注生存质量（QOL）。多年以来，OS一直是肿瘤学的黄金标准终点。相比之下，QOL的评估和报告较少。评估QOL存在各种挑战，容易出现各种形式的偏差，包括：应答者偏倚、回忆偏倚和重新校准偏倚。尽管如此，QOL越来越被认为是一个重要的以患者为中心的终点，临床试验中将其作为评估终点及数据报告的数量有所增加。NO.2 ：MONARCH 3: Interim overall survival (OS) results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (pts) with HR+, HER2- advanced breast cancer (ABC)作者:M. Goetz et al. 摘要号:LBA15在MONALEESA-2报道OS结果阳性，而PALOMA-2报道OS结果阴性后，MBC的一线治疗经历了一次地震式的争议。现在所有的目光都集中在MONARCH 3上，一线的阿贝西利(abemaciclib)在改善PFS后，能否延长OS呢?Med补充资料：
目前，CDK4/6抑制剂已广泛应用于临床，包括哌柏西利(palbociclib)、阿贝西利、Ribociclib以及国内刚获批上市的达尔西利。2022年3月，NEJM正式公布Ribociclib的MONALEESA-2研究中位随访6.6年的OS数据，Ribociclib+来曲唑组患者中位OS为63.9个月，安慰剂+来曲唑组为51.4个月，两组具有显著的统计学差异(HR=0.76, 95%CI 0.63-0.93,P=0.008)。
2022年ASCO会议上公布了哌柏西利PALOMA-2研究中位随访时间为7.5年的OS数据，哌柏西利+来曲唑相比安慰剂+曲唑的中位OS分别为53.9个月和为51.2个月,两组未达到统计学差异(HR=0.956, 95% CI 0.777-1.177,P=0.3378)。因此，阿贝西利的MONARCH-3的OS结果对于CDK4/6抑制剂的一线治疗来说具有非常重要的意义，让我们关注本次会议上的具体汇报。NO.3：Final overall survival (OS) for abemaciclib plus trastuzumab +/- fulvestrant versus trastuzumab plus chemotherapy in patients with HR+, HER2+ advanced breast cancer (monarcHER): a randomized, open-label, phase 2 trial作者:F. Andre et al. 摘要号:LBA18在既往接受过治疗的HR+/HER2+ MBC中，与标准化疗+曲妥珠单抗相比，阿贝西利+氟维司群+曲妥珠单抗具有显著的PFS获益。本次会议上将汇报monarcHER研究的最终OS数据。Med补充资料：
2020年4月，《柳叶刀·肿瘤学》杂志在线发表了随机、开放标签的II期monarcHER研究的主要研究终点PFS结果，在既往至少接受2种抗HER2治疗、未接受过CDK4/6抑制剂和氟维司群治疗的晚期HR+/HER2+乳腺患者中， （A组）阿贝西利+氟维司群+曲妥珠单抗的中位PFS为8.3个月，（C组）曲妥珠单抗+化疗的中位PFS为5.7个月，两组具有显著的统计学差异（HR=0.67, 95%CI 0.45-1.00,P=0.051）。（B组）阿贝西利+曲妥珠单抗组和C组的中位PFS分别为5.7个月和5.7个月，两者无显著统计学差异(HR=0.94, 95%CI 0.64-1.38,P=0.77)。
NO.4 ：Patient-Reported Outcomes (PROs) From DESTINY-Breast04, a Randomized Phase 3 Study of Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) vs Treatment of Physician’s Choice (TPC) in Patients (pts) With HER2-Low Metastatic Breast Cancer (MBC)作者:N.Ueno et al. 摘要号:217O Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd)是首个获批用于HER2低表达MBC的药物，代表了非常大的一部分患者人群的一种新的重要治疗选择。DESTINY-Breast04的患者报告结局(patient reported outcomes，PRO)将判断T-DXd除了具有良好的抗肿瘤活性外，是否具有良好的耐受性。基于2022年ASCO会议上公布的DENSTIY-Breast04研究的结果，FDA于2022年7月25日受理T-DXd的补充生物制品许可申请(sBLA)，并获得优先审评, 并于2022年8月5日在美国获批用于治疗既往接受过治疗的不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者，成为首个且唯一一个在HER2低表达获批的HER2靶向的抗体偶联药物(ADC)。2022年8月18日，第一三共(中国)向CDE提交有关T-DXd针对转移性乳腺癌HER2低表达人群的适应症上市申请。近年来，将患者报告结局（PRO）纳入临床试验不良反应分析报告已经成为一种趋势。PRO的定义是直接来自患者，没有临床医生或其他人对患者反应的解释，是对患者真实感受的重视。今年ESMO BC会议期间公布了DENSTIY-Breast03研究的PRO结果，T-DXd能延迟患者的生活质量恶化（疼痛症状，情绪功能等）。NO.5 ：A randomized phase II trial of metronomic oral vinorelbine plus cyclophosphamide and capecitabine (VEX) vs weekly paclitaxel (P) as first- or second-line treatment in patients (pts) with ER+/HER2- metastatic breast cancer (MBC): the METEORA-II trial (IBCSG 54-16)作者：E.Munzone et al. 摘要号：216MOMETEORA-II研究将回答作为1~2线治疗HR + MBC，与标准紫杉醇相比，低剂量口服节拍化疗（长春瑞滨，环磷酰胺，卡培他滨）能否改善患者结局和耐受性？节拍化疗(metronomic chemotherapy)是指用较低剂量、高频率的给药方式使用化疗药物治疗肿瘤。与常规化疗相比有多种优势，包括：1、对肿瘤细胞和肿瘤间质细胞均有作用；2、可增强抗肿瘤血管生成和促凋亡活性；3、降低耐药性产生；4、减轻不良反应；5、可长期给药，患者依从性较好，并可与其他治疗方法联合应用。METEORA-II研究是一项多中心、随机II临床期试验，旨在评估口服长春瑞滨+环磷酰胺+卡培他滨(VEX)节拍方案对比常规紫杉醇单药一线或二线治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的疗效与安全性。研究的主要终点是治疗失败时间(TTF)，次要终点包括安全性和耐受性、疾病控制率(DCR)、PFS和OS。NO.6 ：Primary endpoint results of SYNERGY, a randomized phase 2 trial, first- line chemo-immunotherapy trial of durvalumab, paclitaxel, and carboplatin with or without the anti-CD73 antibody oleclumab in patients with advanced or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC).作者：L.Buisseret et al. 摘要号：LBA17Nivolumab and ipilimumab in early stage triple negative breast cancer (TNBC) with tumor-infiltrating lymphocytes (TILs): first results from the BELLINI trial作者：I.Nederlof et al. 摘要号：LBA13ICON –a randomized phase IIb study evaluating chemotherapy combined with ipilimumab and nivolumab in metastatic hormone receptor positive breast cancer作者：J.A. Kyte et al. 摘要号：215MO这几年，PD-1抑制剂重塑了三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗模式。SYNERGY、BELLINI、ICON这三项研究将提示，新型免疫联合治疗方案能否进一步改善TNBC患者的预后，能否将获益扩大到其他乳腺癌亚型？SYNERGY研究是一项随机、开放标签I/II期试验，旨在评估化疗（紫杉醇+卡铂）联合免疫治疗[ 度伐利尤单抗(durvalumab)±CD73抑制剂oleclumab ]在既往未经治疗的局部复发性不可手术或转移性TNBC中的疗效和安全性。II期研究主要终点是比较接受或未接受oleclumab治疗的患者之间首次给药后24周的临床获益率(CBR)，次要终点包括客观缓解率(ORR)、缓解持续时间（DOR）、PFS、OS和安全性。BELLINI研究是一项非随机化、多队列II期试验，旨在确定短期术前纳武利尤单抗(nivolumab)单药治疗、联合低剂量多柔比星或联合伊匹木单抗(ipilimumab)能否诱导早期乳腺癌的免疫激活。试验将Luminal B型乳腺癌和TNBC单独分为多个队列，队列3B评估纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗早期三阴性乳腺癌 (TNBC) 伴肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的免疫反应，也是BELLINI试验汇报的首个结果。ICON研究是一项随机、开发标签、IIb期研究，旨在评估化疗联合伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗转移性HR+乳腺癌的疗效与安全性。研究将患者随机分配至化疗组(脂质体阿霉素+环磷酰胺)和免疫(纳武利尤单抗和伊匹木单抗)联合化疗(脂质体阿霉素+环磷酰胺)组。主要终点是毒性和PFS，次要终点包括DOR、OS、ORR和CBR等。NO.7 ：AMEERA-3, a Phase 2 study of amcenestrant (AMC) versus endocrine treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with endocrine-resistant ER+/HER2− advanced breast cancer (aBC)作者：S. Tolaney et al. 摘要号：212MO虽然此前赛诺菲新闻稿宣布AMEERA-3结果为阴性，但此次汇报可能告诉我们为什么与标准内分泌治疗相比，amcenestrant未能改善HR+MBC的结局。2022年3月14日，赛诺菲宣布口服选择性雌激素降解剂(SERD)amcenestran用于既往接受过激素治疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的II期AMEERA-3研究失败。与医生选择的内分泌治疗相比，amcenestran单药治疗未达到改善PFS的主要终点。祸不单行，2022年8月17日，赛诺菲宣布，amcenestrant联合哌柏西利治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的III期AMEERA-5研究未达主要终点，将停止amcenestrant的全球临床开发计划。虽然研究失败了，但其中的探索对于后来者却是非常宝贵的经验，让我们持续关注口服SERD药物的开发进展。NO.8 ：Unraveling the mechanism of action and resistance to Trastuzumab deruxtecan (T-DXd): biomarker analyses from patients from DAISY trial作者：M.F.Mosele et al. 摘要号：LBA72DAISY研究是第一项报告T-DXd在HER2不表达乳腺癌中具有活性的试验，并为ADC药物的耐药机制提供一些初步线索。期待本次更新的更多生物标志物数据。DAISY研究是一项多中心、开放标签的II期试验，旨在通过广泛的生物标志物分析评估T-DXd单药在晚期乳腺癌患者中的疗效。研究分为三个队列，分别为队列1：HER2过表达(IHC3+或IHC 2+/ISH+)；队列2：HER2低表达(IHC2+/ ISH-或IHC1+)；队列3：HER2无表达(HER2未检出，IHC0+)。主要终点是每个队列中研究者评估的最佳疗效(BOR)，次要终点为中心评估的BOR，CBR，缓解持续时间(DoR)，PFS，OS和安全性。中位随访15.6个月后，ITT人群中研究者评估的BOR为48.6%(86/177)，HER2过表达队列为70.6%(48/68)、HER2低表达队列为37.5%(27/72)、HER2无表达队列为29.7%(11/37)。ITT人群中位PFS为7.0个月，三组的中位PFS分别11.1、6.7和4.2个月。2022年ESMO BC会议期间报告了DAISY研究的转化分析结果，根据HER2表达情况对179名转移性乳腺癌患者进行了评估，发现HER2低表达细胞中T-DXd的摄取显著高于HER2阴性细胞（p=0.053）。
这项结果有两个重要提示，首先，HER2阴性细胞对T-DXd的低摄取，提示这些细胞中T-DXd的活性是来自旁观者效应。第二，T-DXd的活性与HER2的空间分布有关。因此，患者对治疗的应答不仅与HER2抗原存在与否有关，还与其在肿瘤内的空间分布有关。建议研究人员更仔细的评估肿瘤内抗原的空间分布，以明确能影响治疗应答的因素。
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NO.9 ： HER2DX genomic test in HER2-positive/hormone receptor-positive (HER2+/HR+) breast cancer (BC) treated with neoadjuvant trastuzumab (T) and pertuzumab (P): A correlative analysis from the PerELISA trial作者：V.Guarneri et al. 摘要号：140MOHER2DX检测正在成为HER2+ BC预后分层的一种有前景的工具。PerELISA研究相关性分析在曲妥珠单抗和帕妥珠单抗新辅助治疗的背景下评估了HER2DX的作用。PerELISA研究是一项针对HR+/HER2+、可手术的绝经后乳腺癌患者的、多中心的、新辅助治疗II期临床研究。该研究目的是根据2周来曲唑治疗后Ki-67反应情况选择HR+/HER2+乳腺癌患者，并评估降阶治疗、无化疗的新辅助治疗方案的疗效。PerELISA研究首次证明了绝经后HR+/Her2+乳腺癌患者经2周来曲唑治疗后，Ki-67降低(分子学缓解)的患者可在不进行化疗的情况下达到有意义的pCR率。NO.10 ：Mutational signature analysis reveals patterns of genomic instability linked to resistance to endocrine therapy (ET) +/- CDK 4/6 inhibition (CDK4/6i) in estrogen receptor-positive/HER2-negative (ER+/HER2-) metastatic breast cancer (MBC)作者：A.Marra et al. 摘要号：210OHR+乳腺癌的内分泌反应具有广泛的变异性，同时具有重要的临床意义。这项研究可能会揭示与内分泌治疗(ET)±CDK4/6抑制剂耐药相关的突变模式。亲爱的读者，你最期待是哪几项的研究呢？一起来投票吧，小编会为你们搜集你们最想知道的前3项研究的详细资料喔！如果有其他感兴趣的研究，也欢迎留言！