【2022ESMO前瞻】黑色素瘤新辅助临床研究全出动
温馨提示
各位患者朋友，本篇内容是为医学专业人士临床工作提供参考，其中的专业术语和观念解读您不一定理解。有关您本人的治疗策略的制定，请和您的主治医师商量，个体化选择适合您的治疗方式。
在即将到来的2022ESMO大会上，黑色素瘤方面新辅助研究必定是一大亮点。在晚期研究进展缓慢，辅助研究停滞不前的情况下，却涌现了一大批新辅助研究，以及探索生物标志物的转化型研究的报道，而且不少是拿到了口头发言。黑色素瘤新辅助治疗的时代可能真的来了。除了我们已知的一些已经披露过数据的研究外，还有不少第一次登场的研究报道，这里就为你快速介绍一下这场即将到来的新辅助研究大餐。
奇奇怪怪的T-VEC新辅助研究
先来介绍Dummer教授这项T-VEC单药的新辅助研究。这项研究最早于2019年的ESMO上首次登场，于2021年10月在Nature medicine上见刊，除了临床结果外，也详细介绍了转化型研究的结果。之前我也提到过，这是一项我个人觉得奇奇怪怪的临床研究，尽管最终获得了阳性的结果，但作为一个外科医生，我实在觉得这项研究中暴露的诸多问题，如果放到实际临床，肯定会让医生大为头痛。当然这项研究开展的比较早，未来也不可能在真实世界，单用T-VEC来做新辅助治疗。我们可以学习下这项研究中的一些研究设计和统计学方法，为未来开展自己的新辅助研究提供参考。
这是一项随机对照的II期临床研究，纳入可切除的IIIB-IVM1a（远处软组织或淋巴结转移）的黑色素瘤患者，试验组给予T-VEC单药的瘤内注射，第一次注射3周后每2周注射一次，共6次。患者在第13周接受手术。对照组则直接接受手术。研究入组于2015年至2017年，当时新药辅助治疗还未获批，所以在术后患者不接受其它的药物治疗，只做随访。
奇怪的地方来了。首先，该研究最终在治疗组和对照组各纳入了76和74例患者。在治疗当中，起始就有3例患者撤回了知情，没有接受T-VEC的治疗。16例（21%）的患者没有完成预期的6次T-VEC注射，原因是出现了疾病的进展。最后19例（25%）的患者没有接受预期规定的手术治疗，其中11例由于疾病进展，72.7%的原因是发生了远处转移。在对照组，也有5例（6.8%）的患者最终没有接受手术治疗。在新辅助治疗阶段，如此高比例的出现远处进展而失去手术机会是无法接受的。研究者在文章讨论中也提到了这一点，表示，尽管14.5%的患者因为疾病进展而失去手术机会，但观察到在同样的时间内，对照组有22.9%的患者出现了复发，说明确实有一部分患者进展比较快。
接着比较有意思的就是其生存的分析。这项研究主要的终点是2年的RFS。RFS的定义是从随机化到发生RFS事件的时间。这样一来，完成新辅助治疗的患者自然就比直接手术的患者多了13周足足3个月的RFS时间。更奇怪的是对于RFS事件的定义。RFS事件定义为第一次出现的局部、区域或远处的复发转移，最初撤回知情、R1/R2残留的都计入RFS事件，但却不包括治疗期间出现进展未接受手术的发生。因此从研究RFS曲线上在0时间点两组都不是100%。最终中位随访32个月，试验组和手术组2年的RFS分别为29.5%和16.5%。
从手术的根治率来看，新辅助治疗组和直接手术组R0的切除率分别为42.1%和37.8%，R1切除率为31.6%和51.4%。研究者在讨论当中总结了切缘阳性的原因，包括不规范的操作（noncompliance），头面部、肢端、会阴部、胫前等特殊部位（这个在中国不是理由），以及移行转移和多点活检，甚至还有淋巴结清扫后的切缘阳性。总体上觉得这项研究的外科手术做得非常糟糕。
接着研究者又做了RFS敏感性分析（sensitivty analysis），就是不将R1/R2的残留计入RFS事件，这样的话两组2年的RFS分别为50.5%和30.2%。两组2年的OS分别为88.9%和77.4%。两种RFS和OS分析都达到了统计学差异。
这样新辅助研究因为开展的比较zao早，因此没有将现在新辅助研究常用的一些指标来作为研究的主要终点。首先从pCR率来看，T-VEC治疗组只有13例患者出现pCR，仅占ITT人群的17.1%，远低于我们已知的双免疫或双靶新辅助，接近50%的pCR率。从预后来看，pCR的患者略优于未达pCR的患者，但两组RFS未呈现统计学差异。其次，国际黑色素瘤新辅助治疗联盟（INMC）建议研究者作为post-hoc分析，将EFS加入统计。EFS事件除了RFS外，还将包括新辅助治疗期间进展失去手术机会的发生。最终在随访42.9个月时，2组3年的RFS 28.1%和16.9%，3年的EFS分别为50.3%和32.7%，3年的OS为83.2% 和71.6%。
综上所述，这项研究尽管达到了预期的终点，但无论从新辅助期间疾病进展、手术根治率、pCR率和生存来看，都说明T-VEC单药都不是一种理想的新辅助治疗方案。当然，从这项临床试验的转化研究的结果来看，T-VEC单药的治疗，增加了肿瘤内部的CD8+T细胞的浸润，且CD8+T细胞的密度也和预后相关。这为未来开展T-VEC联合免疫治疗提供了理论依据。
今年这项研究作为黑色素瘤环节口头发言，将汇报5年的生存数据更新。（LBA39 - Final 5-year results of the phase 2, multicenter, randomized, open-label trial of talimogene laherparepvec (T-VEC) neoadjuvant treatment (Tx) plus surgery vs immediate surgery in patients (pts) with resectable stage IIIB-IVM1a melanoma (MEL)）
目前T-VEC联合Nivolumab的新辅助治疗研究NIVEC也正在开展。在去年ASCO上，北肿团队也率先报道了国产T-VEC，OrienX 010联合特瑞普利单抗新辅助治疗肢端型黑色素瘤的研究，达到了14%的pCR和67%的pPR率，非常亮眼。在今年的ESCO大会上，这项研究也会进行更新。（795P - A phase Ib trial of neoadjuvant oncolytic virus OrienX010 (ori) and anti-PD-1 toripalimab (tori) combo in patients (pts) with resectable stage IIIb-IV(M1a) acral melanoma）
其它新辅助研究
今年还有许多其他亮相的新辅助研究。在新研究方面，今年SWOG1801，拭目以待的随机对照II期研究，Pembrolizumab单药新辅助比对辅助的研究终于要登场了。而且今年这项研究还拿到了ESMO大会主场发言，相信一定是有不错的结果。（LBA6 - Neoadjvuant versus adjuvant pembrolizumab for resected stage III-IV melanoma (SWOG S1801)）
另外一项拿到口头报告的新辅助研究是Pepinemab，semaphorin 4D (SEMA4D; CD100)单抗，联合Nivo或Nivo/Ipi的研究。Pepinemab主要是降低抑制性免疫细胞包括Treg、TAM和MDSC等细胞的增殖。目前在肺癌中已开展联合PD-1单抗的Ib/II期研究。（792MO - Neoadjuvant Pepinemab in Combination with Nivolumab and/or Ipilimumab in Resectable Stage III Melanoma）
在壁报展示环节，今年的新辅助研究还包括：
女王带来的新辅助仑伐替尼联合Pembrolizumab的研究，估计疗效一般，所以仅作为壁报展示。（793P - NeoPeLe: A Phase 2 Trial of Neoadjuvant (NAT) Pembrolizumab (Pembro)Combined with Lenvatinib (Lenva) In Resectable Stage III Melanoma）。
女王的另一项刚在ASCO上亮相的靶免联合NeoTrio研究今年也会更新，但可能时间来不及，不会有转化性研究的结果，仅进行病理上的进一步分析。（798P - NeoTrio - Optimal neoadjuvant (NAT) sequencing of Anti-PD-1 and BRAF targeted therapy (TT) in BRAF mutant stage III melanoma: Results of histopathological analysis）
国内研究方面，除了前面提高的北肿肢端黑色素瘤的研究，今年特瑞普利单抗联合阿西替尼的粘膜黑色素瘤新辅助研究也会更新。（796P - Neoadjuvant toripalimab plus axitinib in patients (pts) with resectable mucosal melanoma (MuM): Updated findings of A single-arm, phase II trial）。
在粘膜方面，国外也有一项新辅助免疫的研究，具体的方案目前未知。（801P - Neoadjuvant Checkpoint Inhibitor (CPI) Immunotherapy (IMT) for Resectable Mucosal Melanoma (MM)）
此外，一项V+C双靶新辅助研究今年也会报道。（799P - A Pilot Study of the neo-adjuvant use of vemurafenib plus cobimetinib in patients with BRAF mutant melanoma with palpable lymph node metastases）
转化性研究齐亮相
更值得关注的是，今年除了一些新辅助研究临床结果的报道外，还有不少探索生物标志物的转化性研究结果会报道。包括去年ESMO上根据IFN-r评分选择HDAC抑制剂联合Nivo或Nivo/Ipi的新辅助研究，今年除了数据更新，也会带来转化部分的第一次分享。（797P - Relapse-free survival (RFS) update and first translational analyses of DONIMI, a study testing personalized neoadjuvant domatinostat, nivolumab (NIVO) and ipilimumab (IPI) in stage III melanoma patients (pts) based on the interferon-gamma signature (IFN-γ sign) algorithm）。此外，对于Nivo/Ipi双免疫新辅助后的复发特征、及外周血免疫细胞的变化等研究，今年都会做口头报告的分享。（1662MO - Longitudinal analysis of circulating immune cell subsets in melanoma patients (pts) treated with neo-adjuvant ipilimumab (ipi) & nivolumab (nivo)，791MO - Clinical and tumor characteristics of patients (pts) with recurrence after pathologic response upon neoadjuvant ipilimumab (IPI) + nivolumab (NIVO) in stage III melanoma）
编辑 徐宇 审核 陈勇