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2022 ESMO | MONARCH 3：阿贝西利OS尚未取得统计学显著性，现场专家如何解读？

医药魔方 医药魔方Med 2023-01-24


2022年9月9日，ESMO大会在巴黎线上线下同步举行，来自Rochester大学的Matthew Goetz教授介绍了阿贝西利（abemaciclib）联合非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌MONARCH 3研究的总生存期（OS）第二次期中分析结果。


阿贝西利是目前唯一获批用于单药治疗晚期乳腺癌，以及联合内分泌治疗（ET）辅助治疗高危早期HR+/HER2-乳腺癌的CDK4/6抑制剂。在临床试验中，OS的改善仍然是证明晚期乳腺癌获益的金标准，MONARCH 2研究已经证实阿贝西利联合氟维司群二线治疗能显著改善晚期乳腺癌患者的OS。此次汇报阿贝西利联合NSAI一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的OS结果。

MONARCH 3是一项多中心、随机、III期临床研究，共纳入493例绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按2:1随机分配至阿贝西利+阿那曲唑/来曲唑组和阿那曲唑/来曲唑组。主要终点是研究者评估的PFS，次要终点包括OS、缓解率和安全性。研究将根据转移部位和既往内分泌治疗进行分层。


阿贝西利基于MONARCH 3稳健的PFS获益获得全球监管机构批准一线治疗适应症，在中位随访26.7个月的最终PFS数据截止时，阿贝西利联合NSAI组对比单纯NSAI组的中位PFS是28.2 vs 14.8个月（HR=0.540，95%Cl 0.418-0.698，P=0.000021)，接受阿贝西利治疗的患者中位PFS延长了13.4个月。当时OS数据尚不成熟，在两组中均只观察到29.5%的事件。


计划对OS进行3次统计分析，首次期中分析计划在ITT人群中发生189例事件时进行，截止时间是2020年2月3日；第二次OS分析计划在发生252例事件时进行，截止时间是2021年7月2日。最终的OS分析要求ITT人群至少发生315例事件，在内脏转移(sVD)亚组人群中至少发生189例事件，截止时间在2023年。


在本次OS期中分析中，阿贝西利联合NSAI组对比单纯NSAI组的中位OS为67.1 vs 54.5个月(HR=0.754，95%CI 0.584-0.974，P=0.0301)，虽然未达到统计学显著性，但数据逐渐成熟，随访将继续进行。值得注意的是，单纯NSAI组有31.5%的患者后续接受了CDK4/6抑制剂治疗，而阿贝西利联合NSAI组也有10.1%的患者后续接受CDK4/6抑制剂治疗。


在预先设定的亚组分析森林图中可以观察到与ITT人群一致的趋势，整体的HR值为0.765。几乎在所有亚组中都能看到阿贝西利的OS改善趋势，随访仍在继续进行中。


在sVD亚组人群中，阿贝西利联合NSAI将中位OS从48.8个月提升到65.1个月（HR=0.708，95%CI 0.508-0.985，P=0.0392），虽然未达到统计学显著性，但数据逐渐成熟。


在ITT人群中更新的PFS结果显示,阿贝西利联合NSAI将中位PFS从14.8个月提升至29.0个月（HR=0.518，95%CI 0.415-0.648，P<0.0001），结果具有高度统计学显著性。值得注意的是，阿贝西利联合NSAI组的5年PFS率是26.7%，而单纯NSAI组只有9.6%。


ITT人群的无化疗生存期（Chemotherapy-Free Survival）显示，阿贝西利联合NSAI将化疗开始时间推迟了16.1个月。


最后，长期安全性结果显示，长期使用阿贝西利未观察到新的安全性信号。


简单总结一下，MONARCH 3研究的第二次OS期中分析，在ITT人群和sVD 人群中均在数值上观察到有利的OS改善趋势，但根据α消耗程序，二者均没有跨越统计学显著性边界。在 ITT和sVD人群中，观察到阿贝西利联合NSAI治疗患者的中位OS获益>12个月，且在事先设定的亚组中观察到一致的OS改善趋势。此外，阿贝西利能有效延迟后续接受化疗的时间，且长期使用未观察到新的安全性信号。随访还在进行，预计明年将获得最终OS结果。

随后，来自西班牙巴塞罗那Vall d'Hebron肿瘤研究所（VHIO）的M. Bellet Ezquerra教授对MONARCH 3研究进行了点评。


针对内分泌治疗敏感的患者人群，在内分泌治疗的基础上联合CDK4/6抑制剂可以显示出持续性的生存获益。MONALEESA-7（ribociclib联合戈舍瑞林+ NSAI或他莫昔芬），MONALEESA-3（ribociclib联合氟维司群）和MONALEESA-2（ribociclib联合来曲唑）研究，均取得了阳性结果。但是，PALOMA-2研究（哌柏西利联合来曲唑）却取得了阴性结果。

今天，MONARCH 3研究的第二次期中分析结果公布，中位随访时间~6年。数据结果显示，安慰剂组 vs 阿贝西利组的OS分别为54.5个月和67.1个月（HR=0.754，P=0.0301），在目前的时间截点，P值未取得统计学显著性，但已显示出OS的获益趋势。


因此，从现有的循证学证据来看，我们获得了三个不同的OS结果：阳性，阴性，有阳性的积极信号，如何来看待其中的差别？存在结果差异的影响因素有哪些？首先，相比之下，MONARCH 3的随访时间较短，且目前只是期中分析。第二，在PALOMA-2研究中，有22%的患者治疗疾病间隔（treatment disease interval，TDI）＜12个月（辅助内分泌治疗结束后），生存数据的缺失也会对最终统计结果产生影响，但是在MONALEESA-7研究中，有30%的患者TDI＜12个月，但仍取得了阳性结果。第三，这三项研究的对照组OS结果相近，均在51个月左右，对照组患者出现疾病进展后使用CDK4/6抑制剂的比例也相似。第四，不同的药物有不同的药代动力学特征和剂量，它们在早期乳腺癌临床研究中获得的结果也存在差异。


回到MONARCH 3研究，亚组分析结果也均可看到OS的获益趋势，其中包含了有内脏病变的亚组，这部分患者约占全部受试者的近一半。从统计图上可见，两组曲线大约在30个月时出现分开，但是在30个月之前，阿贝西利组的死亡事件似乎更多，这需要我们进一步探索这一现象的原因。在MONALEESA-2研究中，伴有肝脏或肺转移灶的患者，两组的OS曲线在~48个月的时候才出现分开。因此，对于MONARCH 3研究来说，需要更长的随访时间来观察结果。


PFS结果方面，与既往报道的数据相比，此次期中分析的HR数值较之前更好（HR=0.518 vs 0.540），随访5年（60个月）时，仍旧有~27%的患者未出现疾病进展。无化疗生存方面，阿贝西利组也显著延迟了至开始接受化疗或死亡的时间（30.6个月 vs 46.7个月，HR=0.636，P值在第二次期中分析时未达到显著性差异），该结果与既往研究数据一致。


总体来说，MONARCH 3研究的第二次期中分析结果显示出OS的获益趋势，包括存在内脏病变的患者亚组。随访5.8年时，阿贝西利组有~27%的患者没有出现疾病进展，这提示进一步延长随访时间或可取得明确的OS获益，期待在2023年公布OS结果。

同时需要注意的是，基于MONALEESA-2，MONARCH-3以及PALOMA-2数据结果，有这样几点思考：1、当接受CDK4/6抑制剂后出现疾病进展，我们需要更多的了解肿瘤的生物学特征；2、目前尚缺乏CDK4/6抑制剂之间的头对头研究（HARMONIA研究正在进行）；3、我们在临床用药选择的时候还有这几项挑战——首先，目前ribociclib有一线治疗最高证据水平（level of evidence，LoE）的OS数据；其次，阿贝西利可能在明年会获得与ribociclib相同证据水平的数据；而同时第三，palbociclib面临复杂的局面，PALOMA-2阴性，真实世界研究显示出OS改善，它也是目前多项内分泌治疗研究的联合用药；最后，不良反应、患者的生活质量、药物间的相互作用、以及和/或个性化的治疗选择，一直也都是临床医生需要综合考虑的。


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