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2022 ESMO | TROPiCS-02达到OS终点，点评时躲不开的T-DXd

医药魔方 医药魔方Med 2023-01-24


2022年9月9日，ESMO大会上，加州大学医学系Hope S. Rugo教授汇报了戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）对比医生选择方案（TPC）治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的TROPiCS-02研究OS第二次期中分析结果。


TROPiCS-02研究是一项III期临床试验，旨在评估SG治疗HR+/HER2-局部复发不可手术或转移性乳腺癌的疗效和安全性。纳入标准：转移性或局部复发性不可手术的HR+/HER2-乳腺癌，在任何情况下至少经历1线内分泌治疗、紫杉烷和CDK4/6抑制剂，转移性疾病化疗线数≥2（但≤4线），辅助或新辅助治疗1年内进展，根据RECIST 1.1评估可测量病灶。研究共入组543例患者，按1:1随机分配至SG组和医生选择治疗组（TPC）。研究的主要终点是BICR评估的PFS，次要终点包括OS、ORR和DOR等。研究按照是否有内脏转移、既往是否接受≧6个月的晚期内分泌治疗以及既往化疗线数进行分层。


在检验层级中，如果PFS具有统计学显著性，将正式检验OS，如果层级中的既往终点都具有显著性，则将检验ORR和QoL。发生293例事件是进行首次OS期中分析条件，SG与TPC相比有改善趋势，但当时数据尚不成熟。本次汇报计划的第二次OS期中分析，共发生390例事件，中位随访时间为12.5个月，数据截止日期为2022年07月01日。


此前公布BICR评估ITT人群的PFS结果显示，SG对比TPC具有显著的PFS改善，两组中位PFS为 5.5 vs 4.0个月，（HR=0.66，95%CI 0.53-0.83，P=0.0003）。在所有标志性时间点存活且无进展的患者比例均较高，SG治疗组1年无进展的患者比例是TPC治疗组的3倍(21% vs 7%)。


本次OS的第二次期中分析结果证实了SG对比TPC的OS具有统计学显著改善，两组中位OS为14.4 vs 11.2个月（HR=0.79，95%CI 0.65-0.96，P=0.020）。接受SG的患者中位OS比接受TPC的患者长3.2个月。达到统计学显著性后，将不再对OS进行进一步的正式统计学检验。


在预设的亚组分析中，包括既往至少接受过≥3线晚期化疗、内脏转移以及既往接受过≥6个月的晚期内分泌治疗的患者人群，SG与TPC相比的OS获益基本一致。


SG对比TPC显著改善患者的ORR且显著延长DOR,两组的ORR为57% vs 38%，（OR=1.63,95%CI 1.03-2.56，P=0.035），两组的中位DOR为8.1 vs 5.6个月。


在QoL终点方面，与TPC相比，SG显著延长了总体健康状况和疲劳的EORTC QLQ-C30评分的至恶化时间（TTD）。


总体而言，本次分析中SG的安全性特征与既往SG研究一致，进一步随访未出现新的安全性信号。


简单总结一下，在该计划的第2次期中分析中，除既往显示的PFS改善外，在治疗选择有限的内分泌耐药HR +/HER2-转移性乳腺癌人群中，与TPC相比，SG在OS方面表现出具有统计学意义和临床意义的改善，并且在安全性可控的情况下显著改善了ORR和QoL。这些数据支持使用SG作为既往接受过治疗HR +/HER2-转移性乳腺癌患者的新疗法。

来自西班牙巴塞罗那Vall d'Hebron肿瘤研究所（VHIO）的M. Bellet Ezquerra教授对TROPiCS-02研究进行了点评。


戈沙妥珠单抗（SG）是一个first-in-class的Trop2-ADC，根据其在转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的ASCENT研究结果，SG已被FDA和EMA批准用于既往接受过≥2线治疗的mTNBC患者。TROPiCS-02研究数据显示，针对ER+/HER2-的乳腺癌患者，戈沙妥珠单抗组的PFS较TPC组显著延长，6个月、9个月、12个月的PFS率均显著升高。今年ASCO会议期间，TROPiCS-02研究第一次期中分析时，OS有获益趋势，但数据尚不成熟。今天我们看到了第二次期中分析的OS数据，戈沙妥珠单抗组的OS获益有统计学意义。但是在亚组分析中，既往使用CDK4/6抑制剂时间＞12个月的亚组，以及没有内脏病变的亚组，均未显示出获益，需要科学家们进一步分析其原因。


总体来说，需要从两方面来看待TROPiCS-02研究。一方面，研究取得了阳性结果（PFS和OS），它是目前为止针对ER+/HER2-转移性乳腺癌患者最大的后线治疗研究，代表了未满足的治疗需求。另一方面，该研究的患者人群代表性存在不足，且SG的“off-target”毒性不可忽视，患者的生活质量也是临床医生关注的问题。近期，DESTINY-04研究受到领域内的广泛关注，其纳入了HER2低表达患者，代表了~65%的ER+/HER2-人群，这是一项改变临床实践的结果，从基线特征、有效性以及安全性上，将两者进行对比分析是需要的。



接下来有这几个问题需要思考：1、接受过T-DXd治疗的患者，后续接受SG的抗肿瘤活性如何？2、随着dato-DXd在TNBC临床研究的推进，谁会是Best-in-class？3、其他不以TROP-2为靶点的新型ADC（例如patrituzumab DXD等），在ER+/HER2-乳腺癌的临床试验中也显示出了抗肿瘤活性，或许它们在后线治疗中也能有一席之地？4、能否寻找出合理的生物标记物来预测PFS获益？更好的解读HER2（IHC）表达以及Trop2表达。这些都是未来要寻找的答案。


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