私募基金实务 | 浅析创新药研发领域风险投资架构与条款设计
当唯一已知的是一切充满未知
——浅析创新药研发领域风险投资架构与条款设计
一、方兴未艾的中国创新药研发投资
2016年，亚太地区医药行业风险投资总额突破了10亿美元大关，成为全球风险投资的亮点。在2016年亚太地区前十大医药投资项目中，中国的项目占到8个[1]。
其中融资额前两名的Innovent Biologics（信达生物）及CStone Pharmaceuticals（基石药业）分别以2.6亿美元的D轮融资与1.5亿美元的A轮融资跻身2016年全球医药融资项目前十名[2]。
即使最大胆的风险投资家也不敢在十年前预测到中国的创新药研发风险投资会出现如此火热的景象。尽管一直以来，医疗行业与互联网行业都是美国风险投资最热门的两大行业，但在十年之前，当中国的互联网行业开始吹起资本泡沫的时候，甚至还没有人相信中国，这个现在已是全球第二大医药市场的国家，有自主研发创新药的能力。
2008年12月，中组部颁布了《海外高层次人才引进计划》， 简称“千人计划”。如今，4000余名“千人计划”特聘专家中，1000余名来自于生物医药行业，其中创业者有400多名。各地生物医药园区也迎来快速发展的黄金期，以有着60多位“千人计划”特聘专家的苏州生物医药产业园（原苏州生物纳米园，BioBay）为代表，上海、北京、天津、武汉等地区都有了以生物医药为核心的产业集群。中国老龄化、行业高速发展、医改政策红利以及企业成长性需求带来的巨大市场潜力，再加上政府支持，资金充裕，人才到位，所有这些因素集中到一起，促发了中国创新药研发行业的井喷。
二、创新药研发行业的特点
“制药不只是有科学的一面，还有艺术的一面，也就是说我们还不完全清楚的那面。我很幸运，所在的团队成功研发了一个降胆固醇的药，目前这个药在市场上还有很好的地位。发现这个药的时候，我们并不知道它的靶点，成药多年后，才有人用生物信息学方法通过计算机找到并确认了靶点。之后，我们又开始做了数个其他领域的新药研发。其中一个是中枢神经系统的，这一次我们很清楚靶点，可花了三年多时间，尝试了很多种方法，就是做不出药来。”通和毓承资本首席执行官兼管理合伙人陈连勇的这段话[3]很好的概括了创新药研发的未知性。以靶向小分子化学药物的研发为例，从实验室发现一个全新的化合物到最终获批成为一个治疗疾病的药物上市销售，大致需要经过如下研发阶段：
1. 临床前研究
药物靶点的确认（确认药物在人体内作用的信号通路，新的靶点验证往往需要多年基础研究的积累，许多创新药研发公司的策略都是针对已知靶点开发新的药物分子，不存在靶点验证的工作）
化合物的筛选 (合成，寻找，现有化合物的改造）（全新的在自然界中不存在的化合物才能申报和获得新分子实体专利授权，并在商业化阶段获得更多定价优势）
细胞实验---筛选具有足够理想活性的化合物（化合物的活性决定了药效，同时化合物合成的难度决定了未来生产的成本）
动物活体实验---在公认的动物模型中进行药理，药效，药代和毒性的研究，以获取安全性和有效性相关的数据从而为后续的人体临床试验方案提供依据
制剂研究（确认剂型和给药途径）
2. 临床试验的申请及审批
3. 临床试验
临床一期试验---评价药物的安全性（一般是单中心，受试者为健康人群的志愿者）
临床二期试验---评价药物的疗效（一般是双中心或多中心，受试者为患者，在确认药物安全性的前提下，探索合适的剂量，常见的有单剂量爬坡和多剂量爬坡试验）
临床三期试验---对药物疗效及安全性作进一步的评价（一般是多中心，受试者为患者，普遍需要随机双盲对照试验，并满足一定的例数要求，从而在统计学意义上与现有疗法组或安慰剂组相比具备显著差异）
4. 上市申请及审批
5. 上市后的跟踪研究
及时发现问题并制定解决问题的方案（在大规模人群处方使用中观察是否会产生不良反应，以及为在产生大规模不良反应后的召回提供依据）。
除了研发上的不确定性，在新药审批环节也存在很大的不确定性，一个创新药在完成全部既定临床试验后，甚至还可能需要数年时间才能完成新药注册申请并获得上市批准。这些未知的因素叠加在一起使得创新药研发项目对风险投资来说是潜在回报丰厚和失败风险巨大并存的项目，而且需要很高的专业门槛。因此，那些拥有科学原理已被验证、并处于商业化阶段的技术或产品的创新药研发公司更受风险投资者青睐。
风险投资既有股权性质（即共享收益公担风险），也有债权性质（优先回报）。大部分风险投资机构都是基金形式，基金都有一定的存续期，都要给投资人回报，这就决定了投资人在投资的时候就要计划好退出方案和时间表，与创业者的关系注定是阶段性的商业伙伴。风险投资机构为创新药研发提供宝贵资金的同时，也会随着创新药研发的进度，提出不同的投资条款。
三、早期创新药研发项目VC投资特点
然创新药上市之后利润往往非常丰厚，但在前期整个研发阶段几乎没有营收，是一个需要长期烧钱的过程，所以需要早期投入的投资人有专业的眼光与特别的耐心。
中国新一代创新药研发公司的主流模式为VIC，即VC+IP+CRO（风投+知识产权+医药研发外包服务）。就知识产权而言，主流模式是通过转让或授权许可方式引进跨国大药企研发中心里的潜在技术，尤其是适合中国市场临床需求和特定疾病谱的技术。事实上，在过去的相当长一段时间内，中国患者的需求在跨国公司的研发中心里没有真正的体现出来，“在全球范围内，中国市场对跨国公司来讲差不多也就占2%-3%，它不可能围绕这2%-3%来开发产品。”华领医药创始人、前罗氏中国研发中心负责人陈力说[4]。一方面，在跨国公司里有许多前沿的适合中国市场临床需求的早期技术被忽视着，另一方面，中国的资本与中国的科学家对这些技术的开发有着极大的兴趣。引进这些技术到中国，嫁接中国资本，面向中国市场，成为了创新药研发的主流模式。除了华领（引进罗氏的技术），丹诺（引进2M的技术）、信达（部分引进礼来的技术）、歌礼（部分引进罗氏的技术）等都采用了这样的模式。
另一方面，医药研发外包服务为创新药研发提供了大量的技术支持，加速了研发的进程同时极大地提高了创新药研发公司的资本使用效率，使得这些早期企业不需要花重金建设自己的实验室和雇佣大规模的研发团队。创新药研发公司大多与以药明康德为代表的CRO公司合作进行研究开发。还有一个重要的因素就是人，科学家同时兼具职业经理人角色掌控并管理整个企业的发展与研发进程。
当一个风险投资机构对这样的初创创新药研发企业进行投资机会评估的时候，需要结合上述的商业特征安排合适的投资安排：
1
投资架构
通常来说，对于这样的VC+IP+CRO结构，以红筹架构[5]进行投资更为常见，主要原因如下：
知识产权保护：考虑到国内知识产权保护尚待完善，境外国家知识产权保护力度更大，因此相关知识产权的估值也较高；
税收筹划：相较国内对外支付知识产权转让或者许可费用需要交纳一定的所得税，且为代扣代缴，从境外融资并且直接支付可以避免这部分税负，对于初创公司来说，可以节约相当的成本；
退出安排：相较国内上市看重企业盈利能力，境外证券交易所更看重企业预期，对盈利指标要求低，医药研发公司可以在尚未取得盈利的情况下就实现境外上市，风险投资机构可以实现二级市场退出的时间较短。
2
投资条款
偏早期的创新药项目投资条款通常有如下特点：
分阶段交割：为了平衡风险，风险投资机构会考虑安排分阶段交割一起投资。根据企业资金需求的进度，结合创新药研发的进度，在初次交割时投入一定的资金，当完成某个研发里程碑时完成第二次交割；
追加投资期权安排：如果企业研发顺利，创新药研发公司的估值会提升的很快，风险投资机构会考虑保留一个特定时期内，在特定估值下，其认购期权的形式追加投资；
创始人受限制的股份：给予创始人一定股份的同时，通常会有一个逐步释放股份的过程，激励创始人长期的专注服务于公司。对于创始人来说，为了保证其持续的贡献得到尊重，会尽力要求随着每轮融资扩大员工期权池；
创始人竞业禁止安排：如果说给予创始人股份是胡萝卜，竞业禁止就是大棒。投资创新药研发企业很大程度上就是投资科学家，为了锁定创始人专注服务于公司，风险投资机构会要求一个相当严格的竞业禁止安排；
知识产权保护：除了通常的知识产权相关的陈述与保证之外，风险投资机构会要求一个专利注册的时间表作为交割后义务。如果是授权许可获得的知识产权，投资人会要求持续保证该授权许可协议的有效性；
相对有利于公司的分红与清算条款：由于早期的项目不太可能获得营收，因此风险投资机构对分红权通常并不在意。对于清算条款，风险投资的股权属性相较债权属性更强，通常设定为投资本金加上后续分配权，甚至有的仅设置投资本金优先回报。这样的安排是因为如果项目进行顺利，后续估值增长会很快，设定一个相较有利于公司的财产分配条款，其实是为了设定一个后续融资谈判标准，最终是为了保护前轮投资人自身的利益；
相对复杂的回购触发条件：虽然对于IPO期限会给予较宽松的安排，但是对于回购触发条件会有很严格的要求，比如失去核心知识产权，创始人离职等情形，对于公司来说意味着整个估值基础发生的改变，投资人会在这种情况下要求触发回购；
拖售权安排：虽然投资早期的创新药研发项目风险投资机构会保持一定的耐心，但是毕竟大部分投资机构都有存续期限，在公司上市遥遥无期，但是研发又取得一定成果的情况下，会有一些医药公司或者并购基金对项目有兴趣，投资人希望能通过并购交易中实现退出，这时候，一个拖售权设置就能保证投资人能出售公司的核心资产或促使其他股东一同出售。
四、中后期创新药研发项目PE投资特点
当一个创新药项目到了临床阶段，项目通常比较成熟，那么它技术环节的风险就大大降低了，估值也会大大提升。相比早期项目，到了这个阶段对于投资人的技术要求也大为降低，而对于未来预期收益的测算也会比较精确。此时创新药研发企业要为了创新药生产、市场营销等目的进行融资，融资的金额也会更大。
以2016年全球第二、亚洲第一融资额的信达生物D轮2.6亿美元融资为例，信达生物的投资者名单可谓中西合璧博采众长：开创公司的是富达旗下斯道资本与F-Prime两支投资基金，斯道资本专注亚洲的投资项目，F-Prime专注生物医药领域的投资，早期的投资人中有专注医疗领域的礼来亚洲、通和资本、康桥资本，也有元禾原点创投这样的有政府背景投资基金；中期引入了君联、淡马锡、高瓴资本这样的知名风险投资机构；到了最近的D轮，投资人主要来自于中国大型投资机构，包括国投创新管理的先进制造产业投资基金、国寿大健康基金、中国平安、泰康保险集团等。
一个偏后期的投资项目往往以短期内实现首次公开发行为目标。以纳斯达克为代表的境外证券交易所对上市公司盈利能力要求较低，因而依然吸引着许多创新药研发企业。中国的A股市场以其更高的估值、更强的融资能力、以及越来越成熟的姿态大有赶上的趋势。尽管A股市场进入新一轮矫正，但医疗板块的成交量、市盈率倍数依然高于其他板块，其活跃度显示出该板块较大的增长潜力，同时，随着A股上市发行节奏加快，有利于缩短项目退出时间。国内医疗股票价格走势及远期市盈率见下表[6]：
当一个私募股权投资机构对一个成熟的医药研发企业进行投资的时候，需要结合上述的商业特征安排合适的投资安排：
1
投资架构
对一个技术和商业上都较为成熟的公司进行投资，一般会基于较为清晰的盈利测算，对于日后的退出渠道也会有一个较为清晰的判断。无论是选择近期赴海外上市，还是待产品开始投入市场，取得符合中国A股上市财务标准后在回报率更高的中国资本市场上市，各投资人和创始人一般会在后期融资时达成一致。如果早期采用红筹结构搭建的公司决定在中国上市的，通常在公司盈利之前，税负成本较低时就会考虑重组，“落地”到国内公司直接持股。
2
投资条款
相对有利于投资人的分红与清算条款：由于项目丰收在即，风险投资机构对优先分红权通常都会有要求。对于清算条款，风险投资的债权属性相较股权属性更强，通常设定为优先其他投资人的投资本金加上一定比例的优先回报额再加上后续分配权；
相对简单的回购触发条件：既然已经是目标上市的投资，通常会有一个三年到五年左右的上市期待，如果不能实现即触发回购权；
严格的估值调整安排（对赌）：以预期的盈利能力或者创新药上市时间等进行估值调整，如果企业达不到承诺的里程碑，投资人会调整估值以获得更多的股份；
反稀释安排：相较于早期投资人估值较低所以并不重视后续低价融资的反稀释安排，后期投资人对反稀释条款的重视程度要高的多，如果企业没有按照预想的情况发展，又需要一笔新的融资继续投入研发，而估值又被下调时，投资人往往要求一个反稀释的安排。
结语：如同创新药的研发，法律不只有严谨的一面，还有艺术的一面。当唯一已知的是一切充满未知，投资结构的设计要最大程度上的保留投资退出的灵活性，而投资条款的起草要结合商业实质与行业特点，最终实现多方共赢。
*特别致谢：感谢通和毓承资本合伙人华尔东先生为本文所做的贡献。
[批注]：
[1] 数据来源：EY, BioCentury, Capital IQ and VentureSource
[2] 数据来源：E药经理人
[3]《通和资本陈连勇：科学家如何做风投》 - 《创业家》201509期
[4] 《我的名字叫华》 - 《创业家》201509期
[5]所谓红筹架构公司，简单说即是通过境外设立公司（通常设在开曼及BVI），持有或控制境内运营实体，主要收入和利润来源于境内运营实体，寻求境外上市的公司结构。其中，对于外资不受限制的行业，境外开曼公司通常通过香港公司持有境内WFOE公司股权；对于外资限制或禁止行业（如中药、干细胞、基因行业），通常采取VIE结构。
[6] 数据来源：汤森路透、摩根斯坦利
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作者简介：
合伙人 上海办公室
业务领域：私募股权与投资基金，房地产，资产证券化与金融产品
非权益合伙人 上海办公室
业务领域：私募股权与投资基金,收购兼并,税法与财富规划
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