小肠癌是怎么回事？港中大团队全面解析其流行病学特征 | 热心肠日报

今天是第2557期日报。

香港中文大学：分析小肠癌症的发病率、危险因素和时间趋势

Gastroenterology[IF:33.883]

① 2020年，全球共有64477例小肠癌症病例（年龄标化率：0.60/100000），北美的疾病负担更高；② 较高的小肠癌症发病率与较高的人类发展指数（HDI）、国内生产总值（GDP）以及吸烟、饮酒、缺乏运动、肥胖、糖尿病、血脂紊乱和IBD的流行率有关；③ 小肠癌症发病率总体呈上升趋势，男女之间的增长趋势是相当的，但50-74岁的老年人比15-49岁的年轻人更明显。

Incidence, Risk Factors, and Temporal Trends of Small intestinal cancer: a global analysis of cancer registries
06-03, doi: 10.1053/j.gastro.2023.05.043

【主编评语】香港中文大学的Martin C.S. Wong团队在Gastroenterology发表文章，访问全球癌症观察站（GLOBOCAN）、五大洲+癌症发病率（CI5+）和全球疾病负担（GBD），来估计小肠癌症发病率的年龄标准化率。结果显示，小肠癌症的负担在地理上存在巨大差异，在人类发展指数、国内生产总值较高、不健康生活习惯、代谢紊乱和IBD流行的国家中发病率较高。小肠癌症发病率总体呈上升趋势，需要制定预防策略。（@章台柳）

粪便miRNA特征或可用于结直肠癌诊断

Gastroenterology[IF:33.883]

① 纳入479名参与者进行粪便miRNA测序作为学习队列，总结结直肠癌（CRC）的miRNA特征，纳入221例参与者作为验证队列；② CRC患者粪便中25种miRNA水平发生改变，miR-149-3p等5种miRNA特征可区分CRC与对照，学习和验证队列的AUC分别为0.86和0.96；③ 该miRNA特征能够体现CRC组织的miRNA谱，可区分腺瘤、I-II期及III-IV期CRC与对照，但不能区分腺瘤和CRC；④ 粪便免疫化学检测样本及其保存缓冲液的miRNA谱类似，能够反应CRC或腺瘤的miRNA改变。

A fecal miRNA signature by small RNA sequencing accurately distinguishes colorectal cancers: results from a multicentric study
05-30, doi: 10.1053/j.gastro.2023.05.037

【主编评语】结直肠癌（CRC）的癌前病变和早期肿瘤的筛检发现可大大增加成功治疗和治愈机会。目前的无创筛查方法主要基于粪便免疫化学试验（FIT）检测粪便隐血，但FIT的准确性有限。miRNA是理想生物标志物，有望用于替代组织和体液的侵入性检查。但有关miRNA的研究多在肿瘤和血浆中开展，粪便样本中miRNA及其与CRC的关系研究较少。近日，意大利基因组医学研究所等机构的研究人员在Gastroenterology发表文章，对CRC患者和健康对照的粪便样本进行小RNA测序，确定了CRC患者粪便中miRNA的差异表谱，并通过机器学习策略确定了5中miRNA特征可作为区分CRC和健康对照的生物标志物。该研究将有助于改善CRC的非侵入性诊断和筛查策略。（@芥末）

查尿筛肠癌，可行吗？（荟萃分析）

European Journal of Cancer[IF:10.002]

① 纳入16项研究（837名结直肠癌患者和1618名对照），评估尿液挥发性有机物（VOC）用于结直肠癌筛查的潜能；② 尿液VOC区分结直肠癌患者及对照的灵敏度为84% ，特异度为70%，最有区分度的VOC为丁醛（AUC=0.98）；③ FIT阴性的结直肠癌风险为0.38%，FIT+尿液VOC阴性的结直肠癌风险为0.09%，FIT+尿液VOC可检测到33%以上的结直肠癌发病；④ 鉴定出100种结直肠癌相关的尿液VOC，主要为烃类、羧酸、醛/酮和氨基酸，主要参与三羧酸循环与氨基酸代谢。

Urinary volatile organic compounds for colorectal cancer screening: A systematic review and meta-analysis
03-06, doi: 10.1016/j.ejca.2023.03.002

【主编评语】European Journal of Cancer上发表的一项荟萃分析结果，总结了16项研究（共包含837名结直肠癌患者和1618名对照）的数据，尿液挥发性有机物可较准确地区分结直肠癌患者与对照，且联合粪便免疫化学检测（FIT）可更好地用于结直肠癌筛查。（@aluba）

筛查邀请延迟对肠癌筛查结果有何影响？

Gut[IF:31.793]

① 纳入2017年和2018年FIT（粪便免疫化学试验）阴性，且2019年和2020年有资格进行结直肠癌（CRC）筛查的个人，评估不同时间（即第一次新冠肺炎疫情“之前”、“期间”和“之后”）或邀请间隔对筛查发现CRC和间隔CRC的关系；② 晚期肿瘤（AN）的阳性预测值在“期间”和“之后”稍低，但不同邀请间隔中无显著差异；③ 84人（0.004%）发生间隔CRC，其自上次邀请以来超过了24个月；④ 邀请的时间段以及延长的邀请间隔与AN的检测率和间隔CRC率无关。

Impact of delayed screening invitations on screen-detected and interval cancers in the Dutch colorectal cancer screening programme: individual-level data analysis
04-19, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328559

【主编评语】新冠肺炎期间，大多数癌症筛查被暂停，导致2020年与2019年相比，癌症发病率出现绝对下降。然而，建模研究表明，短期延长（即<3个月）对筛查的长期益处影响较小。Gut近期发表的文章发现，第一次新冠肺炎疫情对筛查结果的影响不大。延长邀请间隔长达30个月，对晚期肿瘤或间隔癌症（在结肠镜检查间隔期发生的结直肠癌叫间隔结直肠癌）发生率的阳性预测值没有明显负面影响。（@章台柳）

天津医科大学：瘤内菌群异质性会影响肿瘤微环境并决定肝癌的临床结局

Hepatology[IF:17.298]

① 设计了一项病例对照研究，纳入29例肝癌患者（HCC）和12例慢性乙型肝炎患者；② 相比慢性肝炎组织，乙肝病毒相关的HCC组织中显示的瘤内微生物异质性相对较低；③ 基于微生物群建立了细菌优势亚型和病毒优势亚型两种HCC分子亚型，并发现其与不同的临床病理特征显著相关；④ 相比病毒优势亚型，在细菌优势亚型中检测到更高的M2巨噬细胞浸润，并伴有多种代谢途径上调；⑤ 筛选出含CSAG4、PIP4P2和TOMM5的基因风险信号，可准确预测HCC患者临床预后。

Intratumoural microbial heterogeneity affected tumor immune microenvironment and determined clinical outcome of HBV-related hepatocellular carcinoma
05-01, doi: 10.1097/HEP.0000000000000427

【主编评语】肝癌是一种侵袭性恶性肿瘤，慢性乙型肝炎是亚太地区常见的病因。瘤内微生物组是肿瘤微环境组成部分之一，可以调节消化道肿瘤的发生、发展和预后。近日，天津医科大学陆伟、Jinpu Yu及团队在Hepatology发表最新研究，发现瘤内微生物异质性会影响肿瘤免疫微环境并决定乙肝病毒相关肝细胞癌的临床结局，值得关注。（@九卿臣）

同济大学Cell子刊：甲硫氨酸限制能促进STING通路介导的抗肿瘤活性

Cancer Cell[IF:38.585]

① 通过氨基酸剥夺实验，发现甲硫氨酸剥夺会促进cGAS-STING-干扰素通路，而敲除内源cGAS，其抗肿瘤作用会消失；② 细胞实验发现甲基化缺失会减弱cGAS与DNA结合，抑制其二聚化和相变过程，降低cGAS活性；③ 甲硫氨酸限制或干预SUV39H1-UHRF1轴会降低cGAS甲基化修饰，促进染色体解离，被胞质DNA激活；④ 动物实验证明肿瘤细胞和甲基化缺失、甲基化模拟修饰可抑制cGAS活性，促进肿瘤逃逸；⑤ 临床样本分析也发现cGAS甲基化水平与CRC病人预后负相关。

Methionine restriction promotes cGAS activation and chromatin untethering through demethylation to enhance antitumor immunity
06-01, doi: 10.1016/j.ccell.2023.05.005

【主编评语】深入解析肿瘤免疫微环境的调节机制对于评估患者对免疫疗法的反应能力，并揭示新的治疗靶点具有重要临床价值。近日，同济大学方兰、王平及团队在Cancer Cell发表最新研究，通过细胞实验、动物实验、临床样本分析发现甲硫氨酸饮食限制会促进cGAS激活，并增强放疗和免疫检查点抑制剂的抗肿瘤免疫表型，进一步研究发现甲硫氨酸介导甲基化修饰会招募UHRF1调节cGAS染色质栓系。总之，该研究为激活cGAS-STING通路重塑肿瘤免疫微环境提供了新的干预策略，值得关注。（@九卿臣）

早发性结直肠癌中，高脂肪饮食加HNF1A变异体促进息肉产生

JCI insight[IF:9.484]

① 对158名早发型结直肠癌患者的存档白细胞DNA进行了靶向外显子测序，在HNF1A的近端DNA结合结构域内的p.A98V位点发现了错义突变，降低HNF1A的DNA结合；② HNF1A突变的小鼠仅1%出现息肉，但高脂饮食和高糖饮食则导致19%和3%出现息肉；③ HNF1A突变小鼠的代谢、免疫、脂质生物合成基因和Wnt/β-catenin信号成分增加；④ HNF1A突变体小鼠的结肠癌和息肉中，CDX2减少和β-连环蛋白升高；⑤ HNF1AA98V在Cdx2基因位点的结合降低，Cdx2启动子活性降低。

High-fat diet plus HNF1A variant promotes polyps by activating β-catenin in early onset colorectal cancer
05-23, doi: 10.1172/jci.insight.167163

【主编评语】JCI insight近期发表的文章，发现在早发型结直肠癌中，HNF1AA98V变体加上HFD通过降低Cdx2的表达来激活β-连环蛋白，从而促进结肠息肉的形成。（@章台柳）

Nature子刊：DCAF1磷酸化和稳定EZH2，诱导结肠癌中异常的基因沉默

Nature Communications[IF:17.694]

① DCAF1增加结肠癌中EZH2蛋白水平，并在EZH2的T367位磷酸化，增强其在结肠癌细胞中的核稳定性和酶活性；② DCAF1介导的EZH2磷酸化导致癌症细胞中H3K27me3水平升高，并改变生长调节基因的表达；③ DCAF1介导的EZH2磷酸化具有致癌作用，敲除或抑制DCAF1会重新激活大量抑癌基因并阻碍癌症细胞增殖；④ 类器官和异种移植模型研究显示，EZH2的致癌功能需要磷酸化；⑤ 在结肠癌模型中，DCAF1和EZH2的抑制剂具有抗肿瘤活性，或具有应用潜力。

Phosphorylation and stabilization of EZH2 by DCAF1/VprBP trigger aberrant gene silencing in colon cancer
04-17, doi: 10.1038/s41467-023-37883-1

【主编评语】DCAF1（也称为VprBP）在结肠癌中过度表达，并磷酸化组蛋白H2AT120以驱动表观基因失活和致癌转化。Nature Communications近期发表的文章，发现DCAF1介导EZH2的磷酸化，并增加其稳定性，这对建立H3K27me3和基因沉默程序至关重要，研究揭示出DCAF1驱动的结肠肿瘤发生的新机制。（@章台柳）

低氧如何下调肿瘤抑制性因子sST2？

PNAS[IF:12.779]

① 结直肠癌（CRC）细胞中，低氧应激部分通过HIF-α激活，抑制sST2表达；② 缺氧的CRC细胞中，IL-33是以HIF依赖的方式上调，且在sST2下调之前在细胞核中积累；③ 缺氧条件下，核IL-33与GATA3结合，抑制GATA3介导的sST2表达；④ 人和小鼠CRC肿瘤的缺氧区中，sST2表达降低；⑤ 在低氧肿瘤区域的CRC细胞中恢复sST2的表达，调节炎症微环境，抑制肿瘤生长，抑制转移。

Hypoxia induces downregulation of the tumor-suppressive sST2 in colorectal cancer cells via the HIF–nuclear IL-33–GATA3 pathway
04-24, doi: 10.1073/pnas.2218033120

【主编评语】可溶性ST2（sST2）作为一种诱饵受体，干扰炎性细胞因子IL-33的功能。结直肠癌（CRC）细胞中sST2表达降低，通过IL-33介导的肿瘤微环境中生物过程促进肿瘤生长。PNAS近期发表的文章，发现缺氧上调IL-33，且IL-33在细胞核中积累，IL-33与GATA3结合并抑制sST2的转录表达，从而促进肿瘤生长和转移。研究提示我们，增强肿瘤缺氧区域的sST2表达或有助于恶性CRC的治疗。（@章台柳）

JAMA子刊：诊断前体重降低影响超重/肥胖与结直肠癌风险关联

JAMA Network Open[IF:13.353]

① 纳入6434名结直肠癌（CRC）病例和5453名对照组，中位年龄69岁，其中男性7173名，评估诊断前体重下降如何影响超重与CRC风险的关联；② 诊断时，3998名病例和3601例对照超重或肥胖，表明超重与CRC风险呈负相关；③ 使用诊断前8-10年测量的BMI时，超重、肥胖和BMI增加5个单位与CRC风险呈显著正相关；④ 高BMI在诊断前CRC的早期检查中增加，特别是在诊断前8年中；⑤ 体重下降（≥2kg）与CRC的关联有相反趋势，诊断前2年内体重降低的影响最大。

Association of Overweight, Obesity, and Recent Weight Loss With Colorectal Cancer Risk
04-21, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.9556

【主编评语】超重和肥胖与结直肠癌（CRC）风险增加有关，然而，许多结直肠癌患者在诊断前体重减轻，这可能导致相关性被忽略。JAMA Network Open上近期发表的一项大型人群病例对照研究，发现诊断前体重下降会干扰BMI与结直肠癌相关性，建议往前几年追溯患者的BMI来评估其与结直肠癌关联，并提出诊断前体重下降可能是早期发现结直肠癌的潜在标志。（@RZN）

感谢本期日报的创作者：章台柳，芥末，XC YIN，九卿臣，accepted