肠肝相依：多篇高分文一览“肠-肝轴”研究最前沿 | 热心肠日报
今天是第2551期日报。
Nature Reviews：一文读懂肠-肝轴及其屏障功能（综述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]
① 肠-肝轴强调肠肝疾病间的联系，以及肠、肝、菌群之间的互作；② 肠肝组织形成半通透的物理、化学和免疫屏障，限制活菌等肠内物质在体内的散播，其中肝脏限制其经血液扩散，而肠道引流淋巴结限制其经淋巴扩散并诱导稳态免疫反应；③ 肠上皮屏障并非简单地屏蔽肠腔抗原，而是依年龄和部位而异进行受调控的抗原摄取；④ 微生物和饮食的代谢物以及免疫系统调节肠-肝轴屏障，以建立健康的肠肝稳态；⑤ 微生物干预策略旨在恢复肝脏疾病中的肠道稳态。
Gut–liver axis: barriers and functional circuits
04-21, doi: 10.1038/s41575-023-00771-6
【主编评语】肠道与肝脏关系密切。肠道、肝脏、菌群、饮食和其他环境因素之间的相互作用的总和，即为人们常说的“肠-肝轴”概念。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表的综述对此进行了详细总结，重点讨论了肠-肝轴中的屏障的建立和调控、其中的免疫反应和微生物组动态，以及对相关疾病及其治疗的临床意义。（@mildbreeze）
肠-肝轴或是二甲双胍降糖作用的重要靶点（综述）
Trends in Pharmacological Sciences[IF:17.638]
① 二甲双胍可激活转录因子4（ATF4）和AMP激活蛋白激酶（AMPK），增加肠细胞葡萄糖转运蛋白GLUT-1和GLUT2，促进肠道摄取葡萄糖，建立肠道与肝脏间的相互作用；② 二甲双胍通过促进肠-肝间相互作用抑制肝脏产生葡萄糖，增加胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌和生长分化因子15（GDF-15）表达，改变肠道微生物群落，降低高血糖；③ 约25%接受二甲双胍治疗的患者产生可逆的副作用（腹泻、恶心和呕吐），约5%的患者停止治疗。
Striking a gut–liver balance for the antidiabetic effects of metformin
05-13, doi: 10.1016/j.tips.2023.04.004
【主编评语】二甲双胍是治疗2型糖尿病的常用药物，但其控制血糖的机制尚未完全阐明。传统上，肝脏被认为是二甲双胍的主要作用部位；然而，近来的研究揭示了肠道也是二甲双胍作用的重要靶点。Trends in Pharmacological Sciences近日发表的综述文章从动物实验入手，总结二甲双胍通过肠-肝轴控制血糖的潜在作用机制，阐述肠道菌群与二甲双胍疗效及耐受性的关系，为理解二甲双胍的降糖机制和针对性开发2型糖尿病新靶点药物提供了有益见解。（@芥末）
国内团队：肠道时钟可重编程节律性肝脏代谢
Journal of Hepatology[IF:30.083]
① 通过转录组分析等方法探讨肠道生物钟在控制肝脏节律性和代谢中的作用；② 肠道特异性敲除Bmal1会引起小鼠肝脏节律性转录组大规模重编辑，对其生物钟的影响有限，但在肠道Bmal1缺失情况下，肝脏生物钟对倒饲和高脂饮食的夹带具有抵抗力；③ Rev-erbα-iKO在光期引起糖异生向脂肪生成转变，增强脂肪合成从而改善酒精性肝损伤的易感性；④ 这些时间转向归因于肝脏SREBP-1c节律性紊乱，在局部时钟控制下由肠道FADS1/2产生的多不饱和脂肪酸维持。
Reprogramming of rhythmic liver metabolism by intestinal clock
05-22, doi: 10.1016/j.jhep.2023.04.040
【主编评语】生物钟是一种进化上保守的内在计时系统，它在行为和生理学上产生约24小时的节律，使生物体能够预测环境中由地球自转施加的昼夜变化。近日，广州中医药大学吴宝剑、深圳市人民医院Kaisheng Liu、郑州大学杨晶和秦子飞及团队在Journal of Hepatology发表最新研究，通过动物实验确立了肠道时钟在外周组织时钟中的中心地位，并将肝脏相关病理与肠时钟的故障联系起来，值得关注。（@九卿臣）
肠道B细胞及IgA-FcR信号轴或可治疗非酒精性脂肪肝
Journal of Hepatology[IF:30.083]
① 活化的肠道B细胞在小鼠和人的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）样本中增加，以不依赖抗原特异性和肠道菌群的方式许可代谢T细胞活化并诱导NASH；② 通过基因或治疗方式耗竭全身或胃肠道B细胞，可预防或恢复NASH和肝纤维化；③ IgA分泌对于IgA-FcR信号轴激活的CD11b+CCR2+F4/80+CD11c-FCGR1+肝髓样细胞的纤维化诱导是必需的；④ NASH患者中活化的肠道B细胞数量增加，IgA水平与活化的FcRγ+肝髓样细胞及肝纤维化程度呈正相关。
Intestinal B-cells license metabolic T-cell activation in NASH microbiota/antigen-independently and contribute to fibrosis by IgA-FcR signalling
05-22, doi: 10.1016/j.jhep.2023.04.037
【主编评语】自攻击性T细胞可加剧非酒精性脂肪肝(NASH)向纤维化及肝细胞癌(HCC)的进展，且肠-肝轴促进NASH，但其机制及 NASH诱导的纤维化和肝癌的后果未知。近日，发表在Journal of Hepatology上的这篇文章，研究了肠道B细胞在NASH、纤维化及NASH诱导的HCC发展中的作用。（@圆圈儿）
粪便胆汁酸或能诊断非肝硬化NASH人群
Hepatology[IF:17.298]
① 纳入279名美国NASH患者，对其粪便样本进行宏基因组测序，将其与三个健康对照组比较并结合粪便胆汁酸的绝对定量；② 微生物群落的β多样性存在差异，BMI和年龄调整的逻辑回归鉴定出12个与NASH相关的物种；③ 特定粪便胆汁酸在NASH中显著降低并与血浆C4水平相关；④ 对照组有127个基因增加，多与蛋白合成相关，NASH有362个基因增加，多与细菌响应环境相关；⑤ 与血浆胆汁酸或肠道微生物组特征比，粪便胆汁酸可能更好区分非肝硬化NASH与健康人群。
An integrated analysis of fecal microbiome and metabolomic features distinguish Non-cirrhotic NASH from healthy control populations
05-25, doi: 10.1097/HEP.0000000000000474
【主编评语】目前，临床上非肝硬化NASH的诊断通常需要侵入性肝活检来确定，这种诊断方式阻碍了患者参与NASH临床试验。先前的粪便代谢组研究显示，NASH患者的粪便总胆汁酸含量较高，且粪便胆汁酸谱发生改变，但这些差异可能受到BMI和年龄等因素的影响。因此，有必要建立微生物组特征来识别非肝硬化NASH，且排除BMI和年龄的影响。Hepatology上近期发表的研究，将粪便代谢组作为疾病生物标志物，发现粪便胆汁酸或能更好区分非肝硬化NASH与健康人群。（@RZN）
代谢综合征和酗酒叠加或导致酒精相关肝病激增
Annals of Internal Medicine[IF:51.598]
① 使用NHANES数据库纳入42224名受访者（≥20岁）代表1999-2018年无病毒性肝炎的非住院人口，分为无代谢综合征（MetS）+不饮酒、无MetS+不重度饮酒，无MetS+重度饮酒、MetS+不酗酒、MetS+非重度饮酒和MetS+重度饮酒，探究饮酒、代谢综合征（MetS）和肝病患病情况；② MetS+非重度饮酒的加权患病率有所上升，其他亚组的患病率保持稳定或下降；③ 所有亚组中发生晚期肝病的调整概率都有所增加，重度饮酒组中增加最多，两者都没有MetS。
National Trends in Alcohol Use, Metabolic Syndrome, and Liver Disease From 1999 to 2018
05-09, doi: 10.7326/M23-0518
【主编评语】2009年至2018年，饮酒情况稳定或下降，但酒精相关肝病（ALD）的死亡率仍激增，原因不明。Annals of Internal Medicine近期发表的文章，发现无论是否有MetS，大量饮酒的增加不能解释ALD的增加，但大量饮酒会增加晚期肝病的发病率（根据FIB-4测量），增幅最大的是同时重度饮酒和代谢综合征患者。这些发现表明，代谢综合征和酗酒的相互作用越来越大，这可能是导致最近ALD相关死亡率激增的原因，但其原因尚未完全阐明。（@章台柳）
国内团队Science子刊：乳源性细胞外囊泡可防治炎症性肠病和非酒精性脂肪肝
Science Advances[IF:14.957]
① 来自牛和人的乳源性细胞外囊泡（mEVs）对上皮细胞紧密连接功能有类似的保护作用，可抵抗体外模拟的恶劣胃肠道环境，并可到达小鼠结肠；② 经口喂养mEVs可以在多个层面上恢复小鼠肠道屏障的完整性，包括粘液、上皮和免疫屏障，并防止内毒素在化学物诱导的实验性结肠炎和饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中转入肝脏，从而缓解肠道疾病及其相关的肝脏炎症和NASH；③ 因此，口服mEVs在治疗肠道炎症和肠肝轴相关代谢性疾病方面具有潜力。
Milk-derived extracellular vesicles protect intestinal barrier integrity in the gut-liver axis
04-12, doi: 10.1126/sciadv.ade5041
【主编评语】既往研究表明牛乳来源的细胞外囊泡富含具有调节免疫等多种生理功能的RNA和蛋白质，乳源性细胞外囊泡（mEVs）被认为是治疗肠道疾病的潜在纳米药物，然而它们在肠道炎症和相关代谢性疾病中对肠道屏障完整性的影响尚不清楚。近期中国海洋大学食品科学与工程学院易华西和新加坡国立大学王炯伟作为共同通讯作者在Science Advances发表了一项研究，结果表明mEVs通过加强肠上皮紧密连接、减轻炎症、抑制内毒素从肠道向血液和肝脏的易位来保护肠道屏障的完整性，从而改善炎症性肠病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。（@注册营养师陈彬林）
丁酸如何通过调节巨噬细胞缓解NASH？
Cell Death and Disease[IF:9.685]
① 丁酸钠在体外和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠体内中均可抑制促炎型巨噬细胞极化；② 丁酸钠对促炎型巨噬细胞活化和极化的抑制作用，对不同的巨噬细胞谱系具有普适性；③ 丁酸钠通过抑制组蛋白去乙酰化酶3，增强NF-κB亚基p65的乙酰化，同时不同程度差异招募促炎基因启动子，该过程不依赖于核易位；④ 丁酸钠干预的NASH小鼠中肝脏巨噬细胞绝对数量减少，同时M2型巨噬细胞增加，表明丁酸钠特异性诱导M1型巨噬细胞凋亡，从而缓解NASH。
Butyrate limits inflammatory macrophage niche in NASH
05-18, doi: 10.1038/s41419-023-05853-6
【主编评语】非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的主要特征为脂肪变性和肝脏促炎免疫细胞浸润。包括肠道菌群失调在内的肠-肝轴不良症状已成为NASH的一个关键病因，并且肠道菌群代谢产物（比如短链脂肪酸）可通过多种机制调节NASH发病。然而，其中短链脂肪酸丁酸调节NASH的分子基础仍未完全阐明。Cell Death and Disease最新研究表明，丁酸钠通过抑制巨噬细胞分解代谢和吞噬作用，改变巨噬细胞极化表型，诱导促炎性巨噬细胞死亡，进而缓解NASH，其或可成为NASH的潜在治疗剂和预防剂。（@RZN）
Cell子刊：菌群-内皮交互调控中性粒细胞募集至肝脏新机制
Cell Reports[IF:9.995]
① 在全身性细菌感染期间，肠道菌群代谢物D-乳酸介导并促进中性粒细胞募集到肝脏；② 共生菌衍生的D-乳酸可增强肝脏中的中性粒细胞粘附，而与骨髓中的粒细胞生成或血液中的中性粒细胞成熟和激活无关；③ 肠道至肝脏的D-乳酸信号引发肝脏内皮细胞上调粘附分子的表达以响应感染并促进中性粒细胞的粘附；④ 在抗生素诱导的菌群失调模型中，靶向校准菌群D-乳酸的产生可恢复中性粒细胞募集至肝脏并减少金黄色葡萄球菌的感染。
Vascular traffic control of neutrophil recruitment to the liver by microbiota-endothelium crosstalk
05-16, doi: 10.1016/j.celrep.2023.112507
【主编评语】血液感染期间，血管内的中性粒细胞可招募至肝脏以清除血源性病原体，但这一关键反应的调控机制尚不清楚。近日，发表在Cell Reports上的的这篇文章，揭示了通过菌群-内皮交互对中性粒细胞募集到肝脏的调控新机制。（@圆圈儿）
Cell子刊：禁食诱导因性别而异的I型干扰素反应
Cell Reports[IF:9.995]
① 利用高分辨率肝脏蛋白质组学分析饮食与性别的相互作用；② 隔日禁食（EODF）饮食模型中，EODF可改善两性的代谢健康，在脂质合成和分解代谢中诱导性二态代谢变化，且在雌鼠中强烈诱导I型干扰素信号；③ I型干扰素分泌是雌性EODF反应所必需的；④ 雌雄性腺切除术显示正在进行的性激素信号传导在EODF反应中发挥关键作用；⑤ EODF处理的小鼠受到病毒模拟物攻击时，EODF无法增强更强的先天免疫反应；⑥ EODF反应的幅度随小鼠遗传背景和环境而变化。
Dietary restriction induces a sexually dimorphic type I interferon response in mice with gene-environment interactions
05-26, doi: 10.1016/j.celrep.2023.112559
【主编评语】间歇性禁食是治疗日益流行的肥胖症的干预措施，然而饮食干预与性行为之间的相互作用目前尚不清楚。近日，发表在Cell Reports上的这篇文章，揭示了饮食、性和先天免疫系统之间的相互作用。（@圆圈儿）
感谢本期日报的创作者：DM，Rustypotatis，圆圈儿，Sunflower，注册营养师陈彬林，WK红叶，YANG WEI
0525 | 今日Cell：慢性压力如何给肠道炎症“火上浇油”？