厦大叶龙武教授团队：手性Brønsted酸催化的不对称分子间炔酰胺与p-QMs的[4+2]环加成反应

Original 中国科学：化学中国科学化学 2023-07-04

手性4-芳基二氢香豆素是一类十分有价值的化合物，其自身以及衍生物存在于许多天然产物和活性分子之中，展示出显著的生物活性和药物活性。目前，合成这类手性化合物仍然存在许多不足，包括合成步骤繁琐、普适性差以及对映选择性低等。

另一方面，对亚甲基醌（p-QM）是一类常用的有机合成中间体，通过其不对称环加成反应可以构筑许多手性环状骨架。通过金属或有机小分子催化实现其对羰基化合物、芳环、烯烃以及其他单体的不对称加成串联环化反应已得到广泛研究。但对于亲核性较低的炔烃，实现二者间的不对称催化还面临着巨大挑战。

同时，炔酰胺因其特殊的反应性能也成为了一类在合成中十分有价值的多功能砌块。大多数催化炔酰胺的不对称方法主要利用了其在金属或Brønsted酸活化下产生的亲电性来实现，而作为亲核试剂进行相应的不对称加成目前只能通过Lewis酸催化来实现，采用无金属催化还未有任何报道。近年来，叶龙武课题组一直致力于炔酰胺不对称反应的研究，采用手性Brønsted酸催化已成功发表了一系列分子内不对称反应的工作（Chin. Chem. Lett. 2023, 34, 107647; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e.202201436; Nat. Chem. 2021, 13, 1093; Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 27164; Nat. Commun.2019, 10, 3234），但对于分子间的反应还未能实现。因此，该课题组设想利用手性Brønsted酸来活化炔酰胺，使其作为亲核试剂与亲电的p-QM发生分子间不对称[4+2]环加成反应，进而以高立体选择性得到4-芳基二氢香豆素衍生物。该方法学不仅是首例无金属催化炔酰胺作为亲核试剂对亲电试剂的不对称加成反应，而且是首例关于p-QM与炔烃之间的不对称环化反应。

在这样的研究背景和思路下，作者通过筛选确定了最佳的反应条件：以5 mol%的A10作为催化剂，1.3当量的硅取代的噁唑烷酮型炔酰胺1a和1当量的邻羟基苯p-QM 2a作为模型底物，二氯甲烷（DCM）作为溶剂，-20 ℃条件下反应12 h，以87%的分离产率以及96.5：3.5的e.r.得到目标产物3a（图1）。

a) Reaction conditions: 1a (0.065 mmol), 2a (0.05 mmol), catalyst (0.0025 mmol), solvent (1 mL), -20–60 ℃, 1-72 h, in vials.b) Measured by ¹H NMR using 2,6-dimethoxytoluene as internal standard. c) Determined by HPLC analysis. d) Reaction was carried out with 1a (0.26 mmol), 2a (0.2 mmol), A10(0.005 mmol), DCM (2 mL), -20 ℃, 12 h.

图1. 最优反应条件筛选

在最优反应条件下，他们优先考察了p-QM的适用范围（图2）。研究发现，该反应体系适用于苯环上不同位点的不同类型取代的p-QM，并且环己基型和萘型也可以顺利得到目标产物。

a) Reaction conditions: 1a (0.26 mmol), 2 (0.2 mmol), A10 (0.005 mmol), DCM (2 mL), -20 ℃, 12 h, in vials; yields are those for the isolated products; e.r. values are determined by HPLC analysis. b) Reaction was performed at 0 ℃. c) Reaction was performed at 40 ℃. d) Reaction was performed at 30 ℃. TIPS = triisopropylsilyl.

图2. p-QMs的底物普适性

随后，他们又考察了炔酰胺的适用范围（图3）。该反应体系同样适用于不同的硅取代。此外噻唑烷酮型炔酰胺也能以高立体选择性得到目标产物。

a) Reaction conditions: 1 (0.26 mmol), 2a or 2q (0.2 mmol), A10 (0.005 mmol), DCM (2 mL), -20 ℃, 12 h, in vials; yields are those for the isolated products; e.r. values are determined by HPLC analysis.b) Reaction was performed at 0 ℃.c) Reaction was performed at 10 ℃. TIPS = triisopropylsilyl, TBDPS = t-butyl-diphenylsilyl, TBS = t-butyl-dimethylsilyl, TES = triethylsilyl, TMS = trimethylsilyl.

图3. 炔酰胺的底物普适性

基于以上实验结果，作者提出了两条可能的反应机理（图4）：一是酸首先活化p-QM上的羰基和羟基，随后，炔酰胺对其发生1,6-加成产生手性中心，再经分子内的环化得到最终产物；另一种机理是在酸催化下先生成邻亚甲基醌（o-QM）中间体，进而直接与炔酰胺发生分子间的不对称[4+2]环加成反应。

进一步利用无羟基以及邻甲氧基苯p-QM作为底物，发现二者与炔酰胺均无法发生反应（图5）。因此，作者认为p-QM苯上的羟基起到重要作用，第二种机理更加合理。

图4. 可能的反应机理

图5. 机理探究实验

最后，为了验证该方法的实用性，作者进行了放大实验，以1 mmol规模制备了产物3a。并对其进行了一系列衍生化反应，得到了两种有十分有价值的4-芳基二氢香豆素以及4-芳基香豆素产物(图6)。

图6. 放大量反应以及产物衍生化

该项研究最近在线发表于Science China Chemistry。详见：Hang-Hao Li, Ya-Nan Meng, Can-Ming Chen, Yu-Qi Wang, Zhi-Xin Zhang, Zhou Xu, Bo Zhou & Long-Wu Ye. Chiral Brønsted acid-catalyzed asymmetric intermolecular [4+2] annulation of ynamides with para-quinone methides. Sci. China Chem., 2023, https://doi.org/10.1007/s11426-022-1536-9.

扫描二维码或点击左下角“阅读原文”可查阅全文。

【扩展阅读】

2023年《中国科学：化学》中英文刊优秀论文评选结果发布！

Sci. China Chem.文章精选：不对称合成

武汉大学周强辉/程鸿刚团队：Catellani反应/NBS环化接力构建1-溴乙烯四氢异喹啉

刘小华和冯小明团队：手性胍/Pd(0)协同催化三组分反应“一锅法”合成四取代联烯

涂永强院士团队：螺环氮杂卡宾-钌(IV)催化的芳烃和烯烃的碳-氢烯基化反应

四川大学王玉忠院士团队：可闭环化学循环生物降解共聚物的可控合成

中科大洪春雁教授团队：自折叠闭环法高效合成环状聚合物

中科院化学所尤伟课题组：环丙烯衍生物开环易位聚合制备聚烯烃弹性体

四川大学王天利团队：基于手性肽季鏻盐/碱协同催化实现手性含膦化合物的立体多样性合成

上海交大张万斌团队：基于双金属协同活化和弱作用力促进策略不对称合成贝达喹啉