南方科大谭斌团队：光催化交叉偶联与有机催化动力学拆分构建轴手性联萘骨架

联萘化合物广泛存在于具有生物活性的天然产物与药物分子中，并以此为核心骨架发展了一系列不对称催化领域的优势配体和催化剂。其中，1,1’-联萘-2,2’-二酚（BINOL）是最具代表性的联萘骨架之一，过渡金属催化的不对称氧化偶联反应是构筑该类骨架最直接有效的方法。与C₂-BINOL相比，利用该类方法合成C₁-BINOL通常会伴随自偶联副反应，其化学选择性依赖于底物自身的电子或位阻效应。因此，开发一种新颖的C₁-BINOL合成策略并有效解决以往方法存在的底物局限性问题，具有重要的研究意义。

本文中，作者通过光催化交叉偶联的策略，以1-溴-2-萘酚（1a）和6-甲基-2-萘酚（2a）为模板底物进行条件筛选，在以Ir(ppy)₃为光催化剂、CH₂Cl₂为溶剂以及二异丙基乙基胺（DIPEA）为添加剂的最优条件下能够以71%的分离收率得到目标产物3a，并通过控制实验证实该反应是个可见光诱导的反应（图1）。

图1. 条件筛选 

在最优条件下，作者对底物范围进行了考察（图2）。该体系对于2-萘酚和1-溴-2-萘酚两类底物不同位点的取代基都具有较好的官能团兼容性（例如烷基、烷氧基、酯基、芳基、卤素、氰基、芳基等），反应均可以顺利进行，以中等到优秀的收率得到C₁-BINOL产物（3a-3an），克服了现有方法中对于底物带有电性或者位阻基团的依赖性。此外，对于底物中带有多个溴原子的情况下，会选择性脱除1-溴-2-萘酚中C1位的溴后参与交叉偶联反应合成C₁-BINOL（3d, 3m, 3x），产物中保留的溴原子有利于后续衍生化。同时，在产物3o的克级规模实验中，将光催化剂负载量降至0.1%的情况下也能够以75%的收率得到产物，体现了该方法学的高效性。 

图2. C₁-BINOL底物拓展

完成了C₁-BINOL的合成之后，作者将体系中的2-萘酚更换为2-萘胺，对反应条件进行重新优化后，能够在无需保护基的情况下一步获得NOBIN产物。该体系对1-溴-2-萘酚和2-萘胺的萘环上取代基也都具有较好的兼容性，以中等到良好的收率得到目标产物（5a-5j），拓宽了该方法学的应用范围（图3）。

图3. NOBIN底物拓展 

随后，作者通过自由基捕获、循环伏安以及荧光淬灭等验证实验，提出了如图4所示的反应机理。首先，在光照下得到的激发态光催化剂*Ir(IV)与通过碱作用下产生烯醇互变的中间体1’发生单电子转移过程得到自由基中间体Int-I，然后与体系中的2-萘酚或2-萘胺反应可以得到自由基中间体Int-II。同时DIPEA与Ir(IV)发生单电子转移过程得到的DIPEA自由基阳离子，能够与中间体Int-II发生SET过程得到阳离子中间体Int-III，随后在碱作用下芳构化得到目标产物C₁-BINOL或者NOBIN。

图4. 反应机理

为进一步实现BINOL的不对称合成，作者以偶氮二甲酸二乙酯为底物，在手性磷酸的催化下完成了 (rac)-BINOL的动力学拆分（图5）。反应得到的产物11可以通过简单的后处理直接转化成(S)-BINOL，最终能以94% ee与92% ee获得BINOL(9a)的两种对映体(R)-9a和(S)-9a。在完成条件优化后，作者进行了底物范围考察。该反应体系对于不同官能团取代的C₂-BINOL和C₁-BINOL均能表现出较好的兼容性，选择性因子最高达175，为合成高对映选择性的BINOL及类似物提供了一种新方法。

图5. 动力学拆分的底物拓展 

综上所述，作者通过光催化交叉偶联策略实现了C₁-BINOL的高效合成，对于多种官能团都具有较好的兼容性，有效避免了自偶联副反应。此外，他们将自由基受体拓展至2-萘胺，实现了无保护基和导向基的条件下一步合成NOBIN化合物，拓宽了该方法学的应用范围。他们还以手性磷酸为催化剂完成了C₂-与C₁-BINOL的动力学拆分，为C₂-与C₁-BINOL的高对映选择性合成提供了一种新策略。

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry，哈尔滨工业大学与南方科技大学2018级联培博士生李恒辉与南方科技大学博士后张家燕为文章的共同第一作者，谭斌教授为通讯作者。详细内容见：Heng-Hui Li, Jia-Yan Zhang, Shaoyu Li, Yong-Bin Wang, Jun Kee Cheng, Shao-Hua Xiang, Bin Tan. Sci. China Chem. 2022, doi:10.1007/s11426-022-1246-8.

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