武汉大学周强辉/程鸿刚团队：Catellani反应/NBS环化接力构建1-溴乙烯四氢异喹啉

Original 中国科学：化学中国科学化学 2023-07-04

武汉大学周强辉/程鸿刚团队将芳基碘化物、氮杂环丙烷以及末端炔烃参与的Catellani反应与NBS介导的环化相结合，以良好的产率模块化构建了1-溴乙烯四氢异喹啉，并且利用该策略完成了活性生物碱cularine的全合成、8-oxopseudopalmatine的形式合成以及dactyllactone A的首次全合成。

1-取代-四氢异喹啉骨架广泛存在于许多活性生物碱中。此外，该类骨架还可以作为多种复杂生物碱的合成中间体。目前已报道的合成方法往往存在底物相对复杂，反应条件剧烈，底物兼容性差等局限。作者设想从简单易得的起始原料出发，发展芳基碘化物、氮杂环丙烷以及末端炔烃参与的三组分Catellani反应，后续经NBS介导的分子内环化，从而实现1-溴乙烯四氢异喹啉的高效构建。1-溴乙烯四氢异喹啉是一类非常有用的通用合成子，可通过过渡金属催化的偶联反应，转化成各种高附加值的1-取代-四氢异喹啉。

基于上述设想，作者首先以邻苄氧基碘苯（1a），氮杂环丙烷（2a）和三异丙基硅基乙炔（3a）为模板底物进行了系统的条件优化，最终确定最优的反应条件为：Pd(OAc)₂（10 mol%）为催化剂，DavePhos（24 mol%）为配体，N²（50 mol%）为共催化剂，0.5当量的碳酸钾作碱，乙腈为溶剂，60℃下反应16 h，能够以85%的分离收率得到目标产物4a（图1）。

图1. 最优的反应条件

在确定最优反应条件之后，作者对反应的底物适用范围进行了考察。芳基碘代物的取代基，无论是吸电子还是给电子基团，都能够很好的兼容该反应，以中等到良好的收率生成目标化合物（图2a）。此外，不同硅基取代以及大位阻的炔烃也能够较好的兼容，顺利得到目标产物。值得一提的是，当使用苯乙炔三甲氧基硅烷作为终止试剂时，能以53%的收率生成苯乙炔终止的产物4z（图2b）。

a) All reactions were performed on a 0.2 mmol scale. Isolated yields are reported; b) The reaction was carried out with 2 equivalents of 5-norbornene-2-carbonitrile and K₂CO₃; c) The reaction was performed on a 0.1 mmol scale. 12 mol% of TFP was applied instead of DavePhos and trimethoxy(phenylethynyl)silane was used as the terminating reagent.

图2. 底物拓展

随后作者探索了NBS介导的环化反应，发现在NBS和DBU的存在下，环化反应能够顺利的发生，以优秀的区域选择性和立体选择性生成(Z)-1-溴乙烯四氢异喹啉化合物（图3a）。1-溴乙烯四氢异喹啉是一类非常有用的通用合成子，后续经过过渡金属催化的偶联反应，可以进行一系列转化，生成各种高附加值的1-取代乙烯基四氢异喹啉（图3b），为后续的天然产物合成打下坚实的基础。

Reaction conditions: a) TBAF (2.0 equiv), THF, RT; b) NBS (1.1 equiv), DBU (2.4 equiv), MeCN, RT to 80 ℃; c) Pd(PPh₃)₄ (10 mol%), Cs₂CO₃ (2.0 equiv), THF, 70 ℃; d) Pd(OAc)₂ (10 mol%), PPh₃ (20 mol%), Et₃N (1.1 equiv), DMF, 110 ℃; e) Pd(OAc)₂ (15 mol%), PCy₃ (30 mol%), K₂CO₃ (2.0 equiv), DMA, 110 ℃. f) Ni(acac)₂ (30 mol%), CuI (30 mol%), Cs₂CO₃ (3.0 equiv), dioxane, 110 ℃; g) Pd(dppf)₂Cl₂ (5 mol%), KOAc (2.0 equiv), DMSO, 80 ℃, 12 h.

图3. NBS介导的环化以及合成转化

接着以上述方法为关键步骤，对三类活性生物碱进行了高效全合成研究。如图4所示，从化合物9出发，脱除苄基并还原双键得到化合物16，随后发生分子内的Buchwald偶联得到化合物17，最后脱除Ts基团、还原胺化得到生物碱cularine；化合物10经过还原双键并脱除Ts保护基生成化合物18，随后发生Pictect-Spengler反应得到化合物19，最后按照文献报道的方法将其氧化，便可得到生物碱8-oxopseudopalmatine；化合物15与烯基碘试剂20经Suzuki偶联生成化合物21（21的结构由X-射线单晶衍射确证）。21在光照下发生电环化关环得到化合物22，最后经脱保护/还原胺化两步操作得到生物碱dactyllactone A。值得一提的是，这是该生物碱的首次全合成。

Reaction conditions: (a)PtO₂ (1.0 equiv), H₂ balloon, MeOH: DCM = 1:1, then TFA (5.0 equiv), Et₃SiH (5.0 equiv), DCM, r.t. 12 h; (b) Pd(OAc)₂ (10 mol%), tert-butyl-XPhos (15 mol%), NaOH (2.0 equiv), toluene, 140 ℃, 24 h; (c) Na (10 equiv), naphthalene (10 equiv), DME, -78 ℃, 15 min; (d) formaldehyde solution (37 wt% aq., 4.0 equiv), NaBH₃CN (10.0 equiv), acetic acid (20.0 equiv), MeCN, 0 ℃, 3 h; (e) Pd/C (10 wt%.), H₂ balloon, MeOH/DCM (1:1), then Mg powder (20.0 equiv), MeOH, sonication, r.t., 5 h; (f) formaldehyde solution, acetic acid, 100 ℃, 2 h; (g) Pd₂(dba)₃ (10 mol%), AsPh₃ (1.0 equiv), Ag₂O (5.0 equiv), 20 (2.0 equiv), THF, r.t., 3 h; (h) hv 365 nm, MeOH, r.t., 3 h; (i) H₂SO₄ (10.0 equiv), DCM, r.t., 5 h. brsm: based on recoveredstarting material.

图4. 生物碱cularine、8-oxopseudopalmatine以及dactyllactone A的合成

武汉大学博士研究生贾仕虎和白淼博士为论文共同第一作者，周强辉教授和程鸿刚副教授为论文通讯作者。详见：Shihu Jia, Miao Bai, Siwei Zhou, Ruiqing Sheng, Hong-Gang Cheng*, Qianghui Zhou*. Quick assembly of 1-alkylidenyl-tetrahydroisoquinolines via a Catellani reaction/NBS-mediated cyclization sequence and synthetic applications. Sci. China Chem. 2023, DOI: 10.1007/s11426-022-1526-7.

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