刘小华和冯小明团队：手性胍/Pd(0)协同催化三组分反应“一锅法”合成四取代联烯

Original 中国科学：化学中国科学化学 2023-07-04

联烯由于其特殊的空间结构而具有独特的化学和生理活性，并且已被证明是天然产物、配体和催化剂中有趣且常见的骨架。联烯衍生物的构建引起了广泛的关注，可以通过各种前体的加成、消除、取代或重排获得。联烯衍生物的高效对映选择性合成是其进一步发展的先决条件，但这一领域仍然具有挑战性，特别是对于四取代联烯的合成。

之前，四川大学刘小华教授和冯小明院士团队通过自主发展的手性胍-Cu(I)催化剂实现了不对称三组分反应，通过捕获联烯基-Cu(I)中间体，合成了一系列手性四取代联烯（Chem. 2018, 4, 1658），作者将这种串联策略扩展到活化的1,3-烯炔的不对称1,4-双官能团化合成了手性四取代联烯。该课题的难点在于手性有机碱和过渡金属络合物需要协同作用，而不是相互干扰：手性有机碱或路易斯酸用于加成步骤，过渡金属配合物用于交叉偶联步骤。此外，碱性添加剂和苛刻的反应条件提高了立体控制的复杂性。

图1. 由1,3-烯炔不对称催化合成联烯

图2. 研究中使用的手性胍

近日，该团队报道了简单的手性胍酰胺/Pd(0)组合催化合成二芳基和烷基取代的联烯。首先作者以非环状的烯炔底物A1、丙二酸二乙酯B1和碘苯C1作为模型底物对反应条件进行优化。通过一系列催化剂、添加剂、溶剂、温度、底物结构等条件的筛选，最终以84%的产率，88%的对映选择性和71:29的非对映选择性得到手性联烯化合物D2。

表1. 反应条件优化^a).

a) Unless otherwise noted, all reactions were carried out with G-2 (10 mol%), Pd(PPh₃)₄ (10 mol%), Ag₂O (0.6 equiv), A₁ (0.1 mmol), B (4.0 equiv; B₁ in entries 1-8; B₂ in entries 9-10), C₁ (2.0 equiv) in toluene (1.0 mL) at 80 °C for 15 h. The er and dr were determined by UPC² analysis on a chiral stationary phase. Isolated yield. b) At -60 °C for 24 h, then at 30 °C for 20 h.

在最优条件下，作者进行了底物拓展，实验结果表明该反应对于不同的非环状烯炔均具有良好的官能团兼容性。为了探究该方法的合成意义，作者尝试了酯基活化烯炔参与的反应，也取得了不错的结果。除上述非环状底物外，该反应同样适用于环状底物的反应。接着，作者尝试将该反应的规模扩大到克级，产量与立体选择性几乎保持不变。

图3. 非环状1,3-烯炔合成四取代联烯的底物普适性研究

图4. 非环状1,3-烯炔合成四取代联烯的底物普适性研究

图5. 环状1,3-烯炔合成四取代联烯的底物普适性研究

为了探究该反应的机理，进行了一系列机理实验。首先，控制实验表明手性胍酰胺催化剂和钯催化剂在串联反应中是协同作用。随后的核磁实验和光谱实验说明手性胍催化剂和钯催化剂存在相互作用，进一步的DFT计算也说明了钯催化剂、手性胍催化剂和底物A1之间的相互作用，当一个PPh3配体被胍取代时，Pd(0)更倾向与亚胺单元的N原子配位。PPh₃与胍之间的配体交换可以形成GPd(0)PPh₃作为Heck型反应的新前驱体。基于上述实验，提出了可能的催化循环。

图6. 控制实验

图7. 合理的机制

综上所述，作者开发了1,3-烯炔的1,4-加成和Heck型偶联的不对称串联反应。手性胍催化剂和钯催化剂协同催化高效实现了三组分“一锅”反应，以温和的反应条件得到了各种四取代的联烯衍生物。相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。张永燕博士为文章第一作者，刘小华教授为通讯作者。

详见：Yongyan Zhang, Jin Wu, Lichao Ning, Qianping Chen, Xiaoming Feng, Xiaohua Liu. Enantioselective synthesis of tetrasubstituted allenes via addition/arylation tandem reaction of 2-activated 1,3-enynes. Sci. China Chem., 2023, 66(2): 526-533.

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