今日Cell：“肠菌敲除”显神通，破解生态左右手 | 热心肠日报

今天是第2568期日报。

Cell：有同样特定功能的菌株，对群落的影响可能有很大差异

Cell[IF:66.85]

① 在含107个明确菌株的复杂菌群hCom1a中去掉占据胆汁酸7α-脱羧基生态位的唯二菌种（Cs和Ch，单独或同时去掉）；② ΔCsΔCh菌群无法生成次级胆汁酸，并特异性地重塑群落，8个菌株的相对丰度变化>100倍；③ 在ΔCs群落和ΔCh群落中，Ch和Cs能达到相似的相对丰度，且在胆汁酸转化的功能上表现相似；④ 但两个群落在胆汁酸之外的某些代谢表型上有明显差异：由于Cs间接抑制能代谢苯丙氨酸的生孢梭菌，ΔCs群落中该菌增加>1000倍，导致苯丙氨酸代谢产物丰度显著改变（PAGly减少，马尿酸等增多）。

Strain dropouts reveal interactions that govern the metabolic output of the gut microbiome
06-22, doi: 10.1016/j.cell.2023.05.037

【主编评语】肠道菌群非常复杂，研究单个菌株在群落中的作用具有挑战性。Cell最新发表了来自斯坦福大学Michael Fischbach团队的研究，基于他们前期报道的组成明确的复杂菌群（https://www.chinagut.cn/papers/read/1047719423）构建了去掉具有特定功能（占据特定生态位）的菌株的群落变体。研究显示，占据同一生态位的功能冗余的不同菌株可以在该生态位之外产生广泛影响，菌株的相互替换能以不可预测的方式在群落中产生涟漪/级联效应，从而对无关的群落表型（如特定代谢功能）产生巨大影响。（@mildbreeze）

王璋等Nature子刊：呼吸道菌群介导环境污染因素对呼吸系统健康的影响

Nature Medicine[IF:87.241]

① 对中国广东1651个家庭成员的诱导痰液中的细菌（n=1651）和真菌（n=719）分类群及宏基因组（n=1128）进行分析；② 吸烟和较高的PM2.5与肺功能损害的关联分别由细菌和真菌群落介导，且这类污染暴露与细菌-真菌的互作增强有关，与慢阻肺中的情况相似；③ 有职业污染暴露时，奈瑟菌属水平高的人群的呼吸道症状负担风险增加2.25倍，伴随曲霉属升高；④ 开发了呼吸道菌群健康指数AMHI，其与污染暴露、呼吸道症状和呼吸疾病相关联，具有推广潜力。

The airway microbiome mediates the interaction between environmental exposure and respiratory health in humans
06-22, doi: 10.1038/s41591-023-02424-2

【主编评语】暴露于环境污染会影响呼吸系统健康。呼吸道菌群在环境暴露和呼吸道健康的相互作用中的作用仍不清楚。Nature Medicine最新发表了华南师范大学王璋团队，广东省疾控中心林立丰、孙九峰团队，广州医科大学附属第一医院—广州呼吸健康研究院关伟杰团队合作，通过大规模人群呼吸道菌群多组学分析，揭示了环境污染暴露、呼吸道菌群与呼吸健康的关系。该研究为预防环境因素带来的呼吸疾病风险提供了宝贵信息，对于研究利用呼吸道菌群的干预措施具有指导意义。（@mildbreeze）

Cell子刊：建立肠道特征（ESs）模型，表征健康与疾病的人类肠道菌群组成

Cell Host and Microbe[IF:31.316]

① 纳入5230肠道宏基因组，构建表征同时发生的肠道细菌的特征的肠道特征（ESs）模型；② 人类肠道菌群被概括为五种ESs，分别以拟杆菌属、厚壁菌门、普雷沃氏菌属、双歧杆菌属和大肠杆菌属为主；③ 该模型可证实以往肠型中已知的关键生态特征，同时可检测社区结构的逐渐变化；④ 与拟杆菌相关的ESs是西化肠道菌群的“核心”，而其他ESs的组合可补充功能谱；⑤ 该模型可检测与不良宿主健康状况和/或病原体存在相关的非典型肠道菌群。

Enterosignatures define common bacterial guilds in the human gut microbiome
06-19, doi: 10.1016/j.chom.2023.05.024

【主编评语】人体肠道菌群组成通常处于稳定的动态平衡，但它可能会恶化为不利于宿主健康的失调状态。近日，发表在Cell Host and Microbe上的文章，成功建立肠道特征（ESs）模型，可直观准确地描述健康与疾病中的人类肠道菌群组成。（@圆圈儿）

Nature子刊：Akk菌的首套遗传操作系统

Nature Microbiology[IF:30.964]

① 优化转座酶Himar1c9并构建质粒pSAM_Akk ，通过大肠杆菌接合的方式构建了嗜黏蛋白阿克曼菌（Akk）菌的转座子突变文库；② 在胃黏蛋白为唯一碳氮源的限制性培养基中接种转座子文库，结合转录组测序发现Akk菌需氨基酸生物合成以积累黏蛋白糖；③ 结合不同小鼠模型，发现Akk菌表达纤毛和外周蛋白复合体（MUL）基因以利用并积累黏蛋白；④ MUL基因帮助Akk菌与其他肠菌竞争，在无菌小鼠内则抑制宿主结肠中胆固醇生物合成基因表达。

A genetic system for Akkermansia muciniphila reveals a role for mucin foraging in gut colonization and host sterol biosynthesis gene expression
06-19, doi: 10.1038/s41564-023-01407-w

【主编评语】这是发表在Nature Microbiology上的一份工作，作者基于pSAM_Bt质粒，密码子优化转座酶himar1C9成功构建针对嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akk菌）的转座子插入质粒pSAM_Akk，并通过大肠杆菌接合的方式获得了Akk菌的转座子插入突变文库。其中突变体混合文库包括721个基因序列上2680个独特插入、198个基因间序列插入和5个tRNA序列插入，单个突变体单独培养文库包括406个基因序列上1063插入、58个基因间序列插入和2个tRNA序列插入。通过混合文库分别接种到体外胃黏蛋白为唯一碳源的限制性培养基、体内四种小鼠模型（无菌小鼠、接种8种核心肠菌的小鼠、常规饲养小鼠和黏蛋白缺陷鼠）中，进行转座子测序以鉴定关键基因。Akk菌需要氨基酸生物合成途径以积累黏蛋白糖，同时表达大量糖苷水解酶以实现代谢生长。在体内，Akk菌表达纤毛和MUL外周蛋白复合体以实现黏蛋白的利用积累。MUL基因帮助Akk菌与其他肠菌竞争以实现定植，在无菌小鼠体内会抑制结肠甾醇生物合成相关基因的表达。这份工作成功实现了重要候选益生菌嗜黏蛋白阿克曼氏菌的遗传操作，为后续机理研究和益生菌开发提供技术基础。（@Johnson）

Nature子刊：不同Turicibacter菌株对胆汁酸和宿主脂质的改变不同

Nature Communications[IF:17.694]

① turicibacterium菌株含有对不同胆汁酸具有去结合偏好的胆盐水解酶，赋予菌株特异性水解胆汁酸差异；② 鉴定并表征五个能够进行胆汁转化的Turicibacter基因（四个bsh，一个7αHSDH），单个bsn基因表达足以广泛而不同地改变宿主脂质组图谱；③ 单个Turicibacter菌株定植雄性和雌性无菌小鼠会导致宿主胆汁酸谱变化，与体外产生胆汁酸谱一致。④ 外源表达来自Turicibacter菌株胆汁修饰基因的细菌定植小鼠可降低血清胆固醇、甘油三酯和脂肪组织。

Gut microbiota Turicibacter strains differentially modify bile acids and host lipids
06-20, doi: 10.1038/s41467-023-39403-7

【主编评语】Turicibacter属的细菌是哺乳动物肠道微生物群的重要成员，与膳食脂肪和体重的变化有关，但这些共生菌与宿主生理学之间的具体联系尚不清楚。Nature Communications近期发表的文章，发现不同的Turicibacter分离株差异性地影响宿主代谢产物，包括脂质和胆汁酸。（@章台柳）

国内团队：肠道菌群调节胆汁酸代谢，影响奥贝胆酸对脂肪肝的疗效

NPJ Biofilms and Microbiomes[IF:8.462]

① 肠道菌群在奥贝胆酸（OCA）治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中起到关键作用，可有效缓解肝和脂肪组织病理病变，恢复高脂饮食（HFD）导致的肝损伤；② OCA增加HFD小鼠嗜粘液阿克曼氏菌、双歧杆菌、拟杆菌、乳杆菌等有益菌丰度；③ OCA通过降低HFD小鼠血清疏水胆酸和鹅去氧胆酸水平，增加血清结合胆汁酸水平来调节宿主胆汁酸池，且多种菌群与胆汁酸变化间存在强相关性；④ OCA富集的细菌具有编码产生次级胆汁酸的7α-羟基类固醇脱氢酶的潜力。

Gut microbiome determines therapeutic effects of OCA on NAFLD by modulating bile acid metabolism
05-31, doi: 10.1038/s41522-023-00399-z

【主编评语】非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的慢性肝病，目前全球尚无批准的治疗药物。奥贝胆酸（OCA）属法尼醇X受体（FXR）激动剂，OCA通过激活FXR减少胆汁酸合成，调节胆汁酸动态平衡及其肠肝循环来改善NAFLD。然而，目前尚不清楚肠道菌群是否会影响OCA对NAFLD的治疗效果。npj biofilms and microbiomes近期发表的文章，通过整合宏基因组学和代谢组学方法，研究了OCA治疗NAFLD过程中肠道菌群-胆汁酸轴的动态复杂性。研究表明，肠道菌群在OCA治疗NAFLD中起到关键作用，OCA通过特别富集的肠道菌群调节宿主胆汁酸来改变肠道菌群组成，从而缓解NAFLD。（@RZN）

肝脏损伤或需考虑肠道菌群-胆汁酸-肝脏轴

NPJ Biofilms and Microbiomes[IF:8.462]

① 通过胆管结扎（BDL）诱导小鼠胆汁淤积，来模拟胆管阻塞的表型；② 与假手术组相比，BDL手术重塑了小鼠的微生物组；③ BDL减少了肠道中肝保护性化合物的产生，如生物素、亚精胺、精氨酸和鸟氨酸，这些化合物与炎症细胞因子（IL-6、IL-23、MCP-1）呈负相关；④ 肠道菌群产生保肝化合物的减少与Anaerotruncus、Blautia、Eubacterium和Lachnoclostridium属的有益细菌种类的减少以及疾病相关细菌（如大肠杆菌和粪肠球菌）的增加有关。

Impaired flux of bile acids from the liver to the gut reveals microbiome-immune interactions associated with liver damage
06-07, doi: 10.1038/s41522-023-00398-0

【主编评语】npj Biofilms and Microbiomes近期发表的文章，发现胆汁淤积小鼠的肠道菌群发生改变，肠道中肝保护性化合物产生减少，其减少与肠道菌群的变化具有相关性。（@章台柳）

南开大学Cell子刊：致病性大肠杆菌感知烟酰胺，增强毒力、定植肠道

Cell Reports[IF:9.995]

① 烟酰胺能激活肠出血性大肠杆菌（EHEC）致病基因（LEE）的表达以促进对宿主细胞的粘附；② RNA-seq证实烟酰胺处理显著上调EHEC双组分系统基因evgS、evgA的表达，而敲除evgSA会降低细菌粘附能力和LEE表达，且烟酰胺刺激后不会增加其粘附力；③ EvgA直接结合ler基因的启动子并促其表达，进而激活其他LEE表达；④ 正常小鼠结肠烟酰胺水平及EHEC数量均高于回肠，体内补充烟酰胺可增加EHEC野生型而非evgS、evgA、ler敲除株的数量。

Enterohemorrhagic Escherichia coli senses microbiota-derived nicotinamide to increase its virulence and colonization in the large intestine
06-08, doi: 10.1016/j.celrep.2023.112638

【主编评语】这是发表在Cell reports上的一份工作，由南开大学杨斌教授团队完成。他们发现了烟酰胺处理促进肠出血性大肠杆菌（EHEC）致病基因（LEE）的表达以及对宿主细胞的粘附，结合转录组测序发现双组份系统evgSA显著响应烟酰胺，通过基因敲除证明了evgSA在响应烟酰胺后激活毒力基因LEE表达和增加粘附的作用。其中EvgA直接结合ler基因的启动子并促其表达，并激活LEE毒力岛其他基因表达。烟酰胺可在小鼠体内帮助EHEC实现在大肠内的定植。（@Johnson）

果蝇肠道激酶GCN2调控宿主-共生菌互作新机制

eLife[IF:8.713]

① 利用果蝇和植物乳杆菌（Lp）间的共生关系研究宿主-共生菌互作新机制；② Lp可改善氨基酸-不均衡饮食果蝇幼虫的生长，尽管Lp不能产生限制性氨基酸；③ Lp通过其编码的核糖体和转运RNA（r/tRNAs）功能性操纵子与果蝇肠道细胞中的GCN2激酶，促进其宿主的生长；④ r/tRNAs被包装在Lp细胞外囊泡中，通过激活果蝇幼虫肠细胞亚群中的GCN2，重塑肠道转录组并最终促进合成代谢生长。

Intestinal GCN2 controls Drosophila systemic growth in response to Lactiplantibacillus plantarum symbiotic cues encoded by r/tRNA operons
06-09, doi: 10.7554/eLife.76584

【主编评语】共生细菌通过共生信号与其宿主相互作用，但其作用机制尚不清楚。近日，发表在eLife的这篇文章，发现果蝇肠道激酶GCN2通过植物乳杆菌r/tRNAs操纵子编码的共生信号调控其生长，提供了一种宿主-共生菌互作新机制。（@圆圈儿）

重复使用口罩对宿主菌群影响很小

Journal of Infectious Diseases[IF:7.759]

① 20名健康志愿者随机分为两组，每天分别使用新口罩或重复使用口罩，持续一周，对口罩菌群、面部皮肤菌群及口咽菌群进行分析；② 与新口罩相比，重复使用口罩与皮肤菌群的丰富度及多样性增加相关，对口咽菌群无显著影响；③ 使用后的口罩含有皮肤及口咽中的优势细菌；④ 与使用一天的口罩相比，重复使用一周的口罩中的细菌含量高出100倍以上，但细菌组成无显著变化。

Effects of Mask Reuse on the Oropharyngeal, Skin and Mask Microbiome
05-22, doi: 10.1093/infdis/jiad167

【主编评语】Journal of Infectious Diseases上发表的一项最新研究结果，相比于每天使用新口罩，重复使用口罩一周可增加皮肤菌群的丰富度及多样性，对口咽菌群无显著影响。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，圆圈儿，Johnson，Sunflower，DMG-Quasimodo，章台柳，WK红叶，阿童木