Science高分子刊：抗肠癌转移，锁定关键免疫细胞 | 热心肠日报

今天是第2564期日报。

Science子刊：抗肠癌转移，一种免疫细胞或有关键作用

Science Immunology[IF:30.63]

① 嗜肠性α4β7整合素表达的新抗原特异性CD8 T细胞是抗转移效应的关键组分；② 结肠肿瘤可改善通过抗PD-L1验证免疫疗法对肝脏病变的控制，并产生保护性免疫记忆，而部分去除α4β7+细胞失去对转移的控制；③ α4β7整合素表达比α4β7整合素缺乏的CD8+ T细胞可能具有更强的细胞毒性活性能力；④ 在转移性结直肠癌患者中，对免疫检查点阻断（ICB）的响应与转移灶中α4β7整合素的表达以及循环α4β7+CD8 T细胞相关。

Distant antimetastatic effect of enterotropic colon cancer–derived α4β7+CD8+ T cells
06-08, doi: 10.1126/sciimmunol.adg8841

【主编评语】结直肠癌 (CRC) 中的免疫浸润具有很高的预后价值，但转移性疾病仍然对免疫检查点阻断 (ICB) 的免疫疗法具有抵抗力。近日，发表在Science Immunology上的这篇文章，发现嗜肠性结肠癌来源的α4β7+CD8+T细胞可作为关键的抗肿瘤效应物，也可介导全身免疫监视，为转移性疾病提供免疫控制。（@圆圈儿）

陈晔光院士团队：TGF-β促进结肠炎及相关肠癌的新机制

Advanced Science[IF:17.521]

① Smad4在早期阶段对肠上皮细胞稳态影响不大，但以肠上皮细胞依赖的方式减弱DSS诱发的结肠炎发展；② Smad4缺失能加重DSS诱发的结肠炎和促进AOM/DSS诱导的CAC中肠道炎症和增生；③ Smad4敲除鼠在DSS治疗后，引起肠粘膜的高反应性免疫反应，伴随着TGF-β水平增加，生态位炎症信号增强；④ Smad4缺失使TGF-β信号传导重塑肠上皮的细胞结构，并通过靶向YAP引起炎症反应；⑤ YAP/TAZ的杂合敲除可抑制Smad4缺陷小鼠的肠道炎症和肿瘤发生。

Transforming Growth Factor Beta Promotes Inflammation and Tumorigenesis in Smad4-Deficient Intestinal Epithelium in a YAP-Dependent Manner
06-01, doi: 10.1002/advs.202300708

【主编评语】转化生长因子β（TGF-β）是一种多功能细胞因子，在免疫反应中起着关键作用，然而TGF-β在结肠炎及其相关癌症中的作用尚不清楚。近日，清华大学陈晔光团队在Advanced Science上发表文章，发现TGF-β以YAP依赖的方式促进Smad4缺陷的肠道上皮细胞炎症和肿瘤发生，强调TGF-β/Smad4轴在抑制肠道炎症和肿瘤发生中的作用，并表明TGF-β或YAP信号或可作为胃肠道疾病干预的治疗靶点。（@圆圈儿）

Cell子刊：生酮饮食对癌症治疗的利与弊

Cell Metabolism[IF:31.373]

① 在IL-6恶病质癌症小鼠中，生酮饮食的抗癌作用与其生存情况分离；② 肿瘤内，脂质过氧化增加、谷胱甘肽系统饱和，导致癌细胞铁死亡，减少肿瘤负荷；③ 宿主体内，氧化还原失衡、NADPH耗竭，损害皮质酮的生物合成，加速恶病质发生；④ 给予强效糖皮质激素地塞米松，增加小鼠食物摄入量，恢复其葡萄糖水平和营养底物的利用，延迟恶病质发生，延长小鼠存活时间并减缓肿瘤生长；⑤ 系统干预癌症需同时考虑抗癌效应和宿主影响。

Ketogenic diet promotes tumor ferroptosis but induces relative corticosterone deficiency that accelerates cachexia
06-12, doi: 10.1016/j.cmet.2023.05.008

【主编评语】生酮饮食是一种在减肥领域热门的饮食法，然而这种饮食可能会对癌症患者产生致命的副作用。近日，发表在Cell Metabolism上的这篇文章，发现生酮饮食是把双刃剑，能促进癌细胞铁死亡，但诱导相对皮质酮缺乏加速恶病质。（@圆圈儿）

何真+兰平：膳食铁过载如何促结直肠肿瘤？

Gut Microbes[IF:9.434]

① 多种饮食铁过载的小鼠模型中，肠道菌群在促进结直肠肿瘤发生中发挥至关重要的作用；② 膳食铁过载调节的肠道菌群具有致病性，增加肠道屏障通透性并导致腔内细菌渗漏；③ 机制上，肠上皮细胞释放更多的分泌性白细胞蛋白酶抑制剂 (SLPI) 对抗渗漏的细菌并抑制炎症，SLPI上调可作为促肿瘤因子，通过激活MAPK信号通路促进结直肠肿瘤发生；④ 膳食铁过载可显著减少肠道菌群中的Akk菌，而补充Akk菌可成功缓解膳食铁过载的致瘤作用。

Dietary iron modulates gut microbiota and induces SLPI secretion to promote colorectal tumorigenesis
06-13, doi: 10.1080/19490976.2023.2221978

【主编评语】饮食中铁的摄入量与结直肠癌的发病率密切相关。然而，很少讨论膳食铁、肠道微生物群和上皮细胞在促进肿瘤发生中的相互作用。近日，中山大学医学院附属第六医院何真、兰平与团队在Gut Microbes上发表文章，发现膳食铁过载调节肠道菌群并诱导SLPI分泌，扰乱饮食-菌群-上皮细胞的相互作用，从而导致肠道肿瘤的发生。（@圆圈儿）

NEJM：奥沙利铂或能替代传统放化疗治疗局部晚期直肠癌

New England Journal of Medicine[IF:176.079]

① 纳入1128名患者接受治疗，分为奥沙利铂（FOLFOX）组（585人）和放化疗组（543人）；② 中位随访58个月时，FOLFOX和放化疗组的疾病复发或死亡的风险比为0.92，FOLFOX组中89.6%最终能够避免接受放化疗；③ FOLFOX在无病生存方面不逊于放化疗，FOLFOX组5年无病生存率为80.8%，放化疗组为78.6%；④ FOLFOX组和放化疗组的总生存率（89.5% vs 90.2%）和局部复发率（1.8% vs 1.6%）相似；⑤ FOLFOX组术前放化疗53例（9.1%），术后放化疗8例（1.4%）。

Preoperative Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer
06-05, doi: 10.1056/NEJMoa2303269

【主编评语】术前盆腔放疗配合氟尿嘧啶增敏化疗（放化疗）是北美地区治疗局部晚期直肠癌的标准手段，然而，其毒性作用会对患者生活质量和身体机能产生不利影响。是否可以使用氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂（FOLFOX）的新辅助化疗代替放化疗尚不清楚。NEJM近期发表一项研究，进行了一项多中心、非盲、非劣效性随机试验，将新辅助FOLFOX与放化疗进行比较。数据表明，在局部晚期直肠癌患者中，术前FOLFOX在无病生存方面不逊于术前放化疗。（@RZN）

Nature子刊：T-DXd治疗HER2阳性的转移性大肠癌患者

Nature Communications[IF:17.694]

① 86例转移性结直肠癌患者接受T-DXd治疗，分成3组：A（HER2+，免疫组化IHC3+/2+，原位杂交ISH+），B（IHC 2+/ISH−），C（IHC1+）；② A、B、C组的客观缓解率（ORR）是45.3%、0、0，③ A组的中位无进展生存期、总生存期和反应持续时间分别为6.9、15.5和7.0个月；④ 无论HER2状态如何，T-DXd、HER2抗体和DXd的总血清暴露量相似；⑤ 最常见的≥3级治疗突发不良事件是中性粒细胞计数下降和贫血，8名患者（9.3%）发生与药物相关的间质性肺病/肺炎。

Final results of DESTINY-CRC01 investigating trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer
06-07, doi: 10.1038/s41467-023-38032-4

【主编评语】DESTINY-CRC01（NCT03384940）是一项多中心、开放标签的2期临床试验，在2个以上的治疗方案后进展的HER2表达的转移性结直肠癌（mCRC）患者中，评估德卢替康-曲妥珠单抗（T-DXd）的疗效和安全性。Nature Communications近期发表的文章，根据HER2表达状态进行分组，分析治疗效果。结果显示，HER2阳性的患者中，T-DXd的客观缓解率更高。（@章台柳）

Nature子刊：新型纳米载体助力大肠癌选择性药物递送

Nature Nanotechnology[IF:40.523]

① 通过修饰带电基团和间隔，制备出20种环糊精衍生物，设计出肾可清除两性离子环糊精，通过生物分布评估最终确定了一个优化的结构；② 优化后的环糊精（PBA-(ZW)-CD/ACy7）显示出较高的肿瘤积累，可用于传递阿霉素和乌利塞替尼；③ PBA-(ZW)-CD/药物复合物会像游离药物溶液一样穿透肿瘤微环境，促进整个肿瘤块的药物均匀传递；④ PBA-(ZW)-CD/药物联合治疗比基于溶液的联合治疗会诱导更高程度的凋亡，还能将抗癌药物的剂量限制毒性降至最低。

Tailoring renal-clearable zwitterionic cyclodextrin for colorectal cancer-selective drug delivery
04-27, doi: 10.1038/s41565-023-01381-8

【主编评语】近年来，尽管基于环糊精的肾清除纳米载体在靶向癌症治疗的临床转化中潜力很高，但其设计仍有待于肿瘤保留的优化。近日，韩国首尔国立大学与忠南国立大学研究人员在Nature Nanotechnology发表最新研究，报道了一种肾清除两性离子环糊精的结直肠癌选择性药物传递的设计，可用于结直肠癌选择性药物递送。总之，该研究表明PBA-(ZW)-CD可作为一种很有前途的CRC靶向纳米平台，具有很高的临床转化潜力，值得关注。（@九卿臣）

国内团队：缺氧敏感性纳米系统助力癌症免疫治疗

Chemical Engineering Journal[IF:16.744]

① 为提高雷公藤红素和7-乙基-10-羟基喜树碱的给药性和安全性，开发了一种用于药物递送的缺氧敏感性纳米系统（CS@TAP），可有效克服药物的给药障碍；② 在缺氧条件下，偶氮还原酶可促进TAP分解，从而释放药物；③ CS@TAP通过招募树突状细胞至肿瘤部位，促进相关抗原向T细胞呈递，提高肿瘤部位细胞毒性T淋巴细胞水平，促进检查点封锁免疫治疗；④ 抗PD-L1可阻断PD-1和PD-L1间的互作，改善由于免疫逃避和T细胞耗竭引起的肿瘤细胞免疫抑制机制。

Hypoxia-responsive immunostimulatory nanomedicines synergize with checkpoint blockade immunotherapy for potentiating cancer immunotherapy
2022-08-24, doi: 10.1016/j.cej.2022.138781

【主编评语】免疫治疗与化疗结合可以增加肿瘤的免疫原性，从而增强机体的内源性抗肿瘤反应，这已在多种恶性肿瘤的治疗中显示出很好的效果。然而，给药的不可控性和潜在脱靶毒性，有可能导致严重的全身副作用。近日，中国药科大学张春凤、香港中文大学Xin He及团队在Chemical Engineering Journal发表最新研究，开发了一种用于药物递送的缺氧敏感性纳米系统（命名为CS@TAP），在CT26小鼠模型上证明了CS@TAP联合抗PD-L1单抗对肿瘤的治疗效果，值得关注。（@九卿臣）

Lancet子刊：资源分层指南或可指导结肠癌治疗

The Lancet Oncology[IF:54.433]

① 根据模型，2020年全球1135864例结肠癌新发病例中，608314例（53.6%）需要接受第一疗程的全身治疗，预计到2040年，接受治疗的患者将增至926653例；② 根据阶段分布假设，2020年的适应症可能高达826123例（72.7%）；③ 低/中等收入国家结肠癌患者占全球608314例全身治疗需求中的329098例（54.1%），但仅占全球治疗支出的10%；④ 2020年，结肠癌首疗程全身治疗总费用达42亿-46亿美元，如果都按照最大资源进行治疗，支出将上升至约83亿美元。

Global application of National Comprehensive Cancer Network resource-stratified guidelines for systemic treatment of colon cancer: a population-based, customisable model for cost, demand, and procurement
05-31, doi: 10.1016/S1470-2045(23)00183-3

【主编评语】资源分层指南（RSG）可在资源有限的情况下为患者的系统治疗提供指导，然而目前还没有基于资源分层指南来量化结肠癌的全球需求、成本或药物采购的研究。The Lancet Oncology近期发表的文章，试图开发一种可定制的建模工具，以预测基于国家综合癌症网络（NCCN）RSG的结肠癌全身治疗的需求、成本和药物采购需求。该研究量化了全球采用RSG进行结肠癌全身治疗的需求和经济影响，开发的独特可定制模型可以根据RSG预测药物采购需求、全身治疗需求以及在全球范围内提供结肠癌护理的成本。（@RZN）

基于粘蛋白的胃腺癌分型

Microbiome[IF:16.837]

① 对108例胃腺癌和20例功能性消化不良患者的活检样本以粘蛋白为靶标进行RT-qPCR和IHC，同时经16S rRNA测序、分类学和群落组成评估胃微生物群；② 基于粘蛋白表达水平将胃腺癌分为胃、肠、混合或无效粘蛋白表型，肠型和MUC13高表达患者生存期较短，MUC5AC或MUC6高表达患者生存期较长；③ 三种口腔分类群在肠型和混合型占主导地位，与MUC13表达正相关；④ 肠型和混合型细菌互作网络密集，而无效型群落复杂性最低，细菌结构由粘蛋白表型驱动。

Mucin-microbiome signatures shape the tumor microenvironment in gastric cancer
04-21, doi: 10.1186/s40168-023-01534-w

【主编评语】这是发表在Microbiome上的一份工作，作者通过对胃腺癌和功能性消化不良患者的活检样本进行粘蛋白表达水平检测和微生物群结构检测，以评估粘蛋白-微生物组互作，以及其对于胃腺癌发生发展的影响。他们发现基于粘蛋白（胃MUC1、MUC5AC、MUC6，肠MUC2、MUC3、MUC4、MUC13）表达水平可将胃腺癌患者分为胃、肠、混合和无效粘蛋白型。其中MUC13的表达与患者生存期存在负相关关系，同时口腔致病分类群的成员，如奈瑟菌、普雷沃氏菌和 Veillonella，是胃癌患者MUC13介导的信号传导的潜在驱动因素。（@Johnson）

感谢本期日报的创作者：DM，Jack Chen，阿当，圆圈儿，RZN，章台柳，九卿臣