促突变/生长/转移/复发，坏菌促癌的机制被更多揭示 | 热心肠日报
今天是第1505期日报。
治疗后具核梭杆菌阳性，增加6.5倍大肠癌复发风险
Annals of Oncology[IF:14.196]
① 分析了143名直肠腺癌患者接受新辅助放化疗（nCRT）前后配对的254个样本中具核梭杆菌的存在与丰度；② nCRT前后具核梭杆菌阳性肿瘤组织比例分别为58%（73/126）和26% （22/85），治疗前后具核梭杆菌丰度中位数分别为7.4和1.6；③ 基线的具核梭杆菌水平与病理完全缓解率无关，但nCRT后具核梭杆菌阳性显著增加复发风险（HR=7.5）；④ nCRT后具核梭杆菌转阴的肿瘤中CD8+ T细胞显著增加，而治疗后具核梭杆菌仍为阳性的肿瘤中则缺乏CD8+ T细胞。
Fusobacterium nucleatum persistence and risk of recurrence after preoperative treatment in locally advanced rectal cancer
, doi: 10.1016/j.annonc.2020.06.003
【主编评语】越来越多的证据表明梭杆菌是一种与结直肠癌（CRC）相关的致病性肠道细菌，但目前关于梭杆菌在局部进展期直肠癌（LARC）中的作用尚不明确。最新发表在Annals of Oncology的文章量化了LARC患者在治疗前和新辅助放化疗（nCRT）后肿瘤标本中的具核梭杆菌。该研究发现nCRT后具核梭杆菌的存在与LARC患者高复发率相关，并且与免疫细胞毒性被抑制有关。（@Lexi）
Nature子刊：定植于乳腺癌的具核梭杆菌加速肿瘤生长和转移
Nature Communications[IF:11.878]
① 人类乳腺癌样本中，糖分子Gal-GalNAc高表达，具核梭杆菌可通过其外膜蛋白Fap2凝集素与Gal-GalNAc结合，从而依附于乳腺癌细胞；② 4T1原位移植的BALB/c小鼠乳腺癌模型显示，相比正常乳腺组织，血源性具核梭杆菌更容易定植于乳腺癌组织上；③ AT3原位移植的C57BL/6小鼠乳腺癌模型显示，Fap2介导具核梭杆菌在乳腺癌组织中的定植；④ 具核梭杆菌促进AT3原位移植瘤生长和转移、抑制肿瘤浸润T细胞积累，抗生素（甲硝唑）处理可抑制其促肿瘤作用。
Breast cancer colonization by Fusobacterium nucleatum accelerates tumor growth and metastatic progression
06-26, doi: 10.1038/s41467-020-16967-2
【主编评语】具核梭杆菌是一种口腔厌氧菌，近来被发现与人类结直肠癌（CRC）较差的治疗效果相关。在小鼠中，具核梭杆菌可通过其凝集素Fap2与表达在肿瘤细胞上的Gal-GalNAc结合，从而定植于CRC组织中。最新发表在Nature Communications的研究表明，具核梭杆菌也可通过Fap2与乳腺癌细胞上的Gal-GalNAc结合，从而定植于乳腺癌组织中，并促进乳腺癌生长和转移。使用抗生素（甲硝唑）处理，可抑制具核梭杆菌的促肿瘤作用。（@Lexi）
Nature子刊：促癌大肠杆菌产生的colibactin引起结直肠癌热点突变
Nature Medicine[IF:30.641]
① Colibactin是某些具有大肠杆菌菌株相关的强力基因毒素，可导致宿主细胞发生DNA双链断裂（DSB）；② 人类结直肠癌（CRC）细胞中，colibactin偏好性破坏富含AT-富集六聚体序列基序的DNA，这与不同的DNA形状特征和静电势相关；③ 在几千个癌症基因组中分析colibactin靶点的体细胞突变，发现colibactin结合基序在CRC中富集；④ 双链断裂的确切位点与癌症基因组上突变热点相对应，且DSB发生在癌变早期；⑤ 研究揭示大肠杆菌在人类癌症中的病因作用。
Colibactin DNA-damage signature indicates mutational impact in colorectal cancer
06-01, doi: 10.1038/s41591-020-0908-2
【主编评语】粘膜上皮是慢性细菌感染和伴随毒素损伤的常见目标，大多数癌症起源于该组织。Nature Medicine近期发表的文章，揭示出大肠杆菌次生代谢产物colibactin导致的DNA双链断裂或是结直肠癌热点突变的来源，为大肠杆菌在癌症的病因作用提供证据。感兴趣的读者可以结合此前Nature发表的一篇同样结论的论文对照阅读（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1078683050）。（@爱的抉择）
Cell子刊：Colibactin产生菌与大肠癌风险（综述）
Trends in Microbiology[IF:11.974]
① Colibactin主要由大肠杆菌（E. coli）产生，可导致双链DNA断裂、真核细胞周期阻滞和染色体畸变；② 产Colibactin的E. coli在结直肠癌（CRC）小鼠模型中被证明能促进CRC发生；③ 研究表明，相比健康对照，IBD患者肠粘膜活检样中出现产Colibactin-E. coli的概率更高；④ 相比非IBD患者的散发性疾病，产Colibactin的E. coli可能在肠炎相关CRC病因学中扮演更重要的角色；⑤ 未来CRC研究应重视患者粪便样本，以便检测和量化产Colibactin的E. coli。
Carriage of Colibactin-producing Bacteria and Colorectal Cancer Risk
06-04, doi: 10.1016/j.tim.2020.05.015
【主编评语】Colibactin是一种基因毒性分子，主要由大肠杆菌（E. coli）产生，Colibactin引起的DNA损伤可能导致结直肠癌（CRC）的发生。最新发表在Trends in Microbiology的论坛文章回顾了Colibactin研究的最新进展，并建议关注肠道中携带较高水平产Colibactin-E. coli的炎症性肠病（IBD）患者。（@Lexi）
国内团队：计算机辅助结肠镜检查或降低间隔结肠癌发生率
Gastroenterology[IF:19.233]
① 随机分配369名参与者进行计算机辅助检测（CADe）系统或常规结肠镜检查，对比CADe和常规白光结肠镜检查对腺瘤的漏诊率；② CADe结肠镜检查和常规白光结肠镜检查的腺瘤漏诊率分别是13.89%和40.00%；③ CADe结肠镜检查和常规白光结肠镜检查的息肉漏诊率分别是12.98%和45.90%；④ CADe结肠镜检查和常规白光结肠镜检查的腺瘤漏诊率在升结肠、横结肠和降结肠中分别为6.67% vs 39.13%、16.33% vs 45.16%和12.50% vs 40.91%。
Lower Adenoma Miss Rate of Computer-aided Detection-Assisted Colonoscopy vs Routine White-Light Colonoscopy in a Prospective Tandem Study
06-16, doi: 10.1053/j.gastro.2020.06.023
【主编评语】高达30%的腺瘤在结肠镜检查中可能被漏诊，有的息肉出现在屏幕上但未被内镜师识别，也有的息肉可能根本没有出现在屏幕上。基于深度学习的计算机辅助检测（CADe）系统通过在内窥镜监视器上实时显示识别癌前息肉的视觉警报，可能降低腺瘤漏诊率。来自四川省医学科学院&四川省人民医院的Xun Xiao研究团队在Gastroenterology发表最新研究，对比了CADe和常规白光结肠镜检查对腺瘤的漏诊率，发现相比使用常规白光结肠镜的内镜师， CADe结肠镜检查减少了腺瘤的整体漏诊率。该研究提示常规使用CADe可以降低间断性结肠癌的发生率。（@Lexi）
深度学习助力结直肠癌微卫星不稳定性的临床分级
Gastroenterology[IF:19.233]
① 利用全世界多中心来源的8836名结直肠癌（CRC）患者的H&E切片和微卫星不稳定性（MSI）、错配修复缺陷（dMMR）的信息训练深度学习算法；② 病患数量的增加能提高检测表现，约5000名患者信息足以训练一个高质量的MSI和dMMR深度学习检测器；③ 在交叉验证集（n=6406）和验证集（n=771）中，深度学习检测器识别出具有dMMR或MSI样本的表现优秀，而且在各CRC亚型的识别性能是稳定的；④ 颜色标准化可提高深度学习对MSI和dMMR状态的识别能力。
Clinical-grade Detection of Microsatellite Instability in Colorectal Tumors by Deep Learning
06-17, doi: 10.1053/j.gastro.2020.06.021
【主编评语】微卫星不稳定性（MSI）和错配修复缺陷（dMMR）可对结直肠癌患者进行分类，选择不同的治疗策略。深度学习可在常规组织切片上检测肿瘤样品的MSI和dMMR状态，比分子分析更快、更便宜。Gastroenterology近期发表的文章，研发出利用结直肠癌患者的H&E切片检测MSI和dMMR的深度学习算法，在测试集中表现非常优秀，或可用于结直肠癌组织标本的高通量、低成本评估。（@爱的抉择）
Cell子刊：抗血管紧张素增强贝伐珠单抗对转移性大肠癌的疗效
Cancer Cell[IF:23.916]
① 与人结直肠癌（CRC）原发肿瘤组织（pTUs）中的纤维母细胞（CAFs）相比，肝转移（LM）部位的纤维母细胞（MAFs）高度活化；② MAFs可导致细胞外基质（ECM）僵硬，从而增加瘤内血管生成和对抗血管生成治疗的抗性；③ 肾素血管紧张素系统（RAS）抑制剂通过抑制MAFs的血管紧张素-ARHGEF1-RhoA轴，降低其活性，进而降低LM硬度，重塑肿瘤微环境；④ 抗RAS药物增强抗血管生成（贝伐珠单抗）治疗疗效，该联合治疗可改善血管完整性并延长患者生存。
Reduction of Liver Metastasis Stiffness Improves Response to Bevacizumab in Metastatic Colorectal Cancer
06-08, doi: 10.1016/j.ccell.2020.05.005
【主编评语】最新发表在Cancer Cell的研究表明，转移性结直肠癌（mCRC）患者同时接受贝伐单抗治疗和肾素血管紧张素系统（抗RAS）抑制剂治疗时，会取得良好的疗效。这是因为抗RAS抑制剂可作用于转移相关纤维母细胞，从而降低肿瘤组织硬度，并提高抗血管生成治疗的疗效。（@Lexi）
JAMA子刊：PD-L1单抗+CTLA-4单抗对于微卫星稳定的转移性结直肠癌患者真的有效吗？
JAMA Oncology[IF:22.416]
① 转移性结直肠癌中，微卫星稳定（MSS）或错配修复正常（MMR-P）肿瘤占比约95%，免疫治疗效果不佳；② 一个随机二期临床试验中，durvalumab（靶向PD-L1）与tremelimumab（靶向CTLA-4）联用后，通过cfDNA分析发现MSS患者（尤其是高TMB患者）的总生存期增加，但无进展生存期未得到改善；③ 该临床试验的设计存在缺陷，且生存期差异可能来自于对照组中高TMB患者更差的预后，因此靶向PD-L1+CTLA-4的联合免疫治疗在MSS肿瘤中可能并非真正有效。
Efficacy of Immunotherapy in Microsatellite-Stable or Mismatch Repair Proficient Colorectal Cancer—Fact or Fiction?
05-07, doi: 10.1001/jamaoncol.2020.0504
【主编评语】JAMA Oncology近期报道了一项2期临床试验结果，在MSS的转移性结直肠癌患者中，联用PD-L1单抗与CTLA-4单抗，可显著提升患者的总生存期，尤其是在高肿瘤突变负荷（TMB）的患者中。JAMA Oncology上发表的一篇Opinion对此结果进行了讨论分析，认为该临床方案设计存在缺陷（干预前各组间患者的部分指标存在差异，更多联合治疗组的患者在肿瘤进展后接受了其它治疗），且对照组中高TMB患者的预后显著恶化，因此该临床试验的结果应谨慎解读。同时，本文作者认为，寻找新的免疫检查点抑制剂，并设计新的免疫检查点抑制剂联合治疗方案，是未来治疗结直肠癌的潜在方向。（@szx）
新型纳米诊疗颗粒或提高耐放射大肠癌完全应答
Biomaterials[IF:10.273]
① 使用耐放射结直肠癌（CRC）组织建立人源肿瘤异体移植（PDX）小鼠模型，发现初始剂量辐射可诱导耐放射CRC表达耐放射标志物——低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP-1）；② 在该PDX模型中进行体内肽段筛选，发现一个靶向LRP-1的肽段；③ 将该LRP-1靶向肽段与含有放化疗药物5-FU的人血清白蛋白纳米颗粒（HSA NPs）组装成诊疗药物；④ 该纳米颗粒诊疗药物通过靶向LRP-1的肽段精确定位肿瘤，可明显改善耐放射CRC组织PDX小鼠的治疗效果。
A novel nanoparticle-based theranostic agent targeting LRP-1 enhances the efficacy of neoadjuvant radiotherapy in colorectal cancer
05-27, doi: 10.1016/j.biomaterials.2020.120151
【主编评语】新辅助放疗已成为结直肠癌（CRC）患者重要的治疗选择，但仅20-30%患者对新辅助放疗产生完全反应。最新发表在Biomaterials的研究发现低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP-1）可作为耐放射CRC的特征蛋白，并成功开发了含有5-FU的、靶向LRP-1的人血清白蛋白纳米颗粒（HSA NPs），这是一种用于CRC患者诊断成像和新辅助治疗的新型诊疗工具。该方法在临床上或可用于提高新辅助放疗的有效性，提高耐放疗CRC的完全应答率。（@Lexi）
感谢本期日报的创作者：Lexi，爱的抉择，秋秋糖
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