发育生物学家的15年：胚胎早期到底发生了什么？

原文作者：Sarah Franklin

一位先锋发育生物学家回顾了研究生命诞生的壮阔之旅。

人类胚胎在细胞分裂早期阶段的扫描电镜图像。来源：P. M. Motta & S. Makabe/SPL

相关图书

《生命之舞：从单细胞到人类生命的新科学》

（The Dance of Life: The New Science of How a Single Cell Becomes a Human Being）

作者：Magdalena Zernicka-Goetz & Roger Highfield

出版社：Basic (2020)

研究人类和其他哺乳动物的早期发育需要非凡的智慧和毅力。举例来说，不同于透明状的海胆胚胎，哺乳动物胚胎是无法直接看透的。它们的发育有着精细的时间线，各种高度复杂的器官一步步地形成，因此要研究起来并不是一件易事。一个世纪以来，科学家们如何巧妙地破解许多基本发育原理的故事，就如同他们所发现的成果一样扣人心弦。

Magdalena Zernicka-Goetz正是这个故事里的一个核心人物。作为几十年来发育生物学和干细胞科学领域内的一位破路先锋，她重置了哺乳动物早期胚胎的细胞命运决定（determination of cell fate）的时钟。除此之外，她的实验室还完善了一种可以延长体外人类胚胎发育时间的培养系统(M. N. Shahbazi et al. Nature Cell Biol. 18, 700–708; 2016)，带来了一种强大的基础研究模型，有利于增强对妊娠丢失（pregnancy loss）的理解。她和科学新闻记者Roger Highfield合著的《生命之舞》通过第一手资料，生动描述了她所在领域的巨大技术变化和认知变化。这本书也记叙了其个人的“科学奥德赛”——失败、疲惫、坚韧和希望交织在一起。

不一般的转变

本书历时15年写成，主要讲述的是仅在几天内就完成的不一般的转变：一个球形哺乳动物卵细胞转变成包含身体完整发育所需全部类型的干细胞 (参见：go.nature.com/2vgrjpw)。一直到21世纪的头几年，人们还认为这种多样性源自最初完全相同的细胞。例如在4细胞期（four-cell stage），所有细胞被假定为具有产生所有细胞类型的同等能力，这种状态被称为对称全能性（symmetrical totipotency）。结果发现，事实并非如此。

20世纪70年代末到80年代，剑桥大学胚胎学家Martin Johnson的课题组提出了“极化假设”（polarization hypothesis），认为早期胚胎各个细胞所形成的差异可以成为不同细胞群或细胞系的基础。之后，Zernicka-Goetz竭力弄清楚不对称性对于决定细胞因何原因、在何处以何种方式变成什么的重要作用。她证实早期胚胎的可塑性并非来自一致性，而是来自异质性。

多种工具让Zernicka-Goetz能够从发育的一开始便追踪形态形成。一种是绿色荧光蛋白，这是一种在紫外光下会发光的水母分子，可用于标记单个细胞，方便追踪其运动。她的团队利用绿色荧光蛋白，追踪了胚胎细胞在细胞分裂最初几个阶段的不同命运。这个方法费力但却很强大，优化该方法构成了这本书的主要内容。

另一个关键工具是形态起源的非对称性理论模型。1952年，数学家艾伦·图灵（Alan Turing）去世前两年，他在论文《形态发生的化学基础》（The Chemical Basis of Morphogenesis）中，描述了两种扩散速度不同的化学物质如何相互作用，形成稳定的斑图，这个过程后来被称为反应-扩散理论（reaction–diffusion theory，A. M. Turing Phil. Trans. R. Soc. B 237, 37–72; 1952）。

会不会是最早的胚胎细胞之间的细微差异就足以产生不同的脑细胞系和血细胞系等等？为了弄清楚这个问题，Zernicka-Goetz需要比较以不同方式分裂的细胞，检验它们对于特定发育通路的固有倾向。

颜色标记嵌合体

本世纪初，作者及其团队开展了一组“令人精疲力尽的”实验，他们手动组装、拆解并重新组装了一些颜色标记的嵌合体——由取自不同胚胎的第一次分裂的极化小鼠细胞组成。他们利用这些手工制作的模型追踪和比较后续的细胞分裂模式——还是利用荧光标记。至2005年，他们跟踪研究了嵌合体中几百个细胞的命运和胚胎中的几千个细胞的命运。结果显示不同的细胞身份影响细胞命运，细胞一分为二，二分为四。一篇篇论文在审稿人的质疑中被拒了，但是随着证据变得不可辩驳，最终审稿人的意见发生了转变。

要进一步探索生命之舞，就需要更好的追踪方法，包括实时影像。这些都在过去十年成为现实，主要得益于能够记录体外胚胎发育的最初阶段的影像，并且胚胎培养时间从11天或12天延长了14天——许多国家都颁布法律，规定人类胚胎的培养时间不得超过14天。按照Zernicka-Goetz的话说，如此一来，研究人员得以一窥“人工培养胚胎着床的黑匣子”。

除了这些技术，研究人员对于所涉关键分子信号传导路径的认识不断加深，可用的类器官也日益精细。现在，人工培养的这些胚胎样结构是如此复杂，都可以诱导形成原肠胚了。在原肠胚形成过程中，细胞发育形成胚层，再构成生物的内部结构。通过CRISPR等基因编辑工具，模拟、重定向和控制胚胎发生（embryogenesis）的能力开启了创造性生物学的新时代。

这种自定义生物学的力量还没有转化成临床疗法。这个领域所面临的社会和伦理挑战依然严峻。Zernicka-Goetz有力地讲述了自己碰到的通过绒毛膜取样（chorionic villus sampling）诊断出胎儿存在严重染色体异常的情况。（她自己的儿子健康出生。）这样的经历对她产生了非常大的影响，刺激她想要弄清楚早期胚胎如何“梳理”自身的细胞。她还谈到了自己作为一名女性科学家，在平衡工作与生活方面所遇到的挑战，以及同行们对于她的研究结果的反对。

Zernicka-Goetz用诚恳而又激昂的文字将探索科学的复杂性描述为一种天职，这一定会引起广泛共鸣。本书以时间为线索，讲述了在追求变革性发现的道路上，基础科学令人兴奋的智识、不停求索的刺激和情感上的起起伏伏。

原文以From egg to animal: retracing an embryo’s first steps为标题发表在2020年3月16日的《自然》书评版块

© nature

Nature|doi:10.1038/d41586-020-00762-6

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