哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所方丽珊等人的研究团队发现RNF43_p.G659fs突变的结直肠癌肿瘤细胞会激活PI3K/AKT信号传导，并且PI3K抑制剂能够选择性地靶向RNF43_p.G659fs突变的肿瘤细胞；并于今年6月在《Nature Communications》杂志发表了题为“RNF43 G659fs is an oncogenic colorectal cancer mutation and sensitizes tumor cells to PI3K/mTOR inhibition”的文章。
在结直肠癌的发病过程中，Wnt信号通路的持续激活占据了非常重要的地位。环指蛋白43（Ring Finger Protein 43，RNF43）是Wnt信号通路中重要的负向调控因子之一，为了研究RNF43突变是否会导致肿瘤进展，研究团队首先进行了对照试验，发现无论是否存在Wnt-3a配体，RNF43_p.G659fs突变都会导致显著的细胞生长。随后，团队测量了野生型与RNF43_p.G659fs突变型细胞中Wnt信号传导活性，发现Wnt信号传导活性在二者中并无显著差异。通过评估RNF43_p.G659fs突变的功能增益，研究团队发现RNF43_p.G659Vfs的过表达会导致显著的细胞生长增加。这些结果表明RNF43_p.G659fs突变以独立于Wnt的方式驱动CRC。
【参考文献】Fang, L., Ford-Roshon, D., Russo, M. et al. RNF43 G659fs is an oncogenic colorectal cancer mutation and sensitizes tumor cells to PI3K/mTOR inhibition. Nat Commun 13, 3181 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30794-7