6年6篇CNS大满贯！读博期间每天工作17小时的她，如今已是博导
今日话题：“新农科”专业将如何设置？
作为一名生物学博士研生，她在读博士期间，连续4年每天工作17个小时以上，期间以第一作者身份在国际顶刊《Cell》（细胞）发表论文，发表后，为了继续完成手里的研究，她又出乎意料的选择延毕一年，8个月后，她又以第一作者身份在国际顶尖学术杂志《Nature》（自然）发表了论文。博士毕业时，她已发表两篇NC顶刊，毕业即被学校破例聘为副研究员。
2020年，博士毕业3年，她突破不断，又以一作/通讯作者身份发表了3篇CN(1篇Nature+2篇Cell)，并入选2019年福布斯30岁以下精英榜。
2022年9月16日，她又以通讯作者身份再登顶刊《Science》，6年6篇顶刊CNS，实现CNS大满贯。
博士毕业短短几年，如今的她，已是上科大助理教授、研究员、博士生导师。
“如果这一辈子能做成一个药，帮助到患者，就是我们最大的成就了。”这是她坚定的期许。
她就是立志要做原创新药的85后女博士——华甜。
华甜课题组，一排中间为华甜 图源上科大
2016年：人源大麻素受体 CB1与拮抗剂AM6538复合物的结构与功能研究发表在《Cell》上，入选《Cell》十佳论文和上海市十大科技事件；
2017年：人源大麻素受体 CB1分别与激动剂AM841及AM1542复合物的结构与功能研究发表在《Nature》；
2019年：人源大麻素受体 CB2与拮抗剂复合物的结构与功能研究发表于《Cell》；
2020年：人源大麻素受体 CB2及CB2分别与激动剂及下游信号G蛋白复合物的冷冻电镜结构与功能研究成果于《Cell》；
2020年：趋化因子受体CXCR2与内源性配体白细胞介素8（IL8）和下游G蛋白复合物的结构与功能研究成果发表在《Nature》；
2022年：Structural basis for strychnine activation of human bitter taste receptor TAS2R46成果发表在《Science》。
我国自古就有民以食为天的说法，烹饪饮食文化是人类文明史的重要组成部分，而味觉系统正是支撑饮食文化发展的重要自然基础。
9月16日，上海科技大学刘志杰和华甜联合研究团队在《科学》(Science)期刊发表研究长文，在马钱子碱激活人源苦味受体TAS2R46的结构基础研究中取得重大原创性突破，在国际上首次揭开了苦味受体的“神秘面纱”。
该论文题为“Structural basis for strychnine activation of human bitter taste receptor TAS2R46”。上海科技大学生命科学与技术学院2019级研究生胥维秀为该论文的第一作者；上海科技大学大道书院院长、iHuman 研究所执行所长、生命科学与技术学院教授刘志杰，iHuman 研究所研究员、生命科学与技术学院助理教授华甜为共同通讯作者。上海科技大学为该论文的第一完成单位。
Class T家族苦味受体作为GPCR家族中最后一个未被攻破的堡垒是有原因的，联合团队在破解苦味受体TAS2R46结构过程中遇到了前所未有的困难：苦味受体主要表达在味觉细胞表面，以往的GPCR表达技术并不直接适用。经过不断尝试，他们独辟蹊径地设计了几种非常规方法克服了TAS2R46受体在昆虫细胞里表达量低及复合物组装困难等一系列难题，使用单颗粒冷冻电镜技术成功解析了马钱子碱激活及无配体（apo）两种状态下TAS2R46受体与下游信号蛋白复合物的结构，首次揭示了苦味受体独特的三维结构及调控机制：马钱子碱分子结合在TAS2R46的正构口袋中，有意思的是，该口袋呈漏斗状，保守氨基酸W88充当底座并与TAS2R46中马钱子碱的苯环形成π-π相互作用，以实现对多种苦味分子的快速识别。
通过与其它激活态GPCR结构的比较分析，研究团队发现TAS2R46中存在一种新型激活开关（toggle switch）并且该受体采取了非常独特的激活模式。同时，TAS2R46构象动态的胞外域表明该受体可能存在多种配体结合模式来实现其广谱的配体识别能力。更重要的是，研究团队还意外发现TAS2R46与下游特有的G蛋白味转导素（gustducin）嵌合体存在预结合（pre-couple）的相互作用模式，这与GPCR先被配体调控后再结合G蛋白的传统激活模式完全不同。研究团队认为，由于苦味受体肩负保护人体免于中毒的预警任务，它们必须进化出高效监测食物中的大量味觉分子并迅速将苦味信号传递至大脑的能力。苦味受体这种在配体识别、激活及信号传递中所采用的删繁就简机制很好地体现了生命活动中的大道至简。
该研究为探索苦味受体的结构和作用机制开创了新途径，填补了T类GPCR结构的空白，未来还将促进针对苦味受体的化学感知和药物候选分子的探索。
01
曾连续四年，几乎每天工作17小时
2017年7月，华甜毕业于中国科学院生物物理研究所，在攻读博士期间作为生物物理所和上科大的联合培养研究生，师从上科大iHuman研究所执行所长刘志杰教授。博士期间，华甜大胆接下了一个最前沿的科学难题作为博士课题，这个课题是国际G蛋白偶联受体（GPCR）研究的泰斗级人物雷蒙德·斯蒂文斯教授的“压箱底”的难题，曾难倒过数位美国顶尖研究所博士和博士后。但让人意外的是，华甜只用三年多就解开了难题，研究成果分别发表在2016年的Cell和2017年的Nature上。博士学位论文被评为2018年度中国科学院优秀博士学位论文，并获得2017年度中国科学院院长特别奖。
博士毕业后，华甜加入上科大刘志杰课题组，毕业即被聘为副研究员。按照常规流程，博士毕业后要经过博士后、助理研究员两个阶段，才能晋升为副研究员。华甜则连跳了两级。2020年3月，毕业2年多的华甜已从副研究员晋升为上科大iHuman研究所独立课题组长、助理教授，研究员。如今，华甜已是上科大博士生导师。
读博期间，她每天早上7点多到实验室，晚上12点之后离开，如此苦行僧般的作息。她坚持了4年。
就连上海科技大学iHuman研究所创始所长、国际著名结构生物学家雷蒙德·斯蒂文斯教授，也忍不住打趣问她，人生还有什么值得兴奋的事情。这位年轻有为的博士，就是上海科技大学iHuman研究所和中科院生物物理研究所联合培养的华甜。
华甜以一作发表的论文
她在人群中是不起眼的。160厘米的身高，体重只有42公斤，看上去弱不禁风。
她不善言辞。“只要在公开场合讲话，我就会特别紧张。”采访中，她总是以最简洁的话语作答，声音低到只有身旁的人才能听得见。
她对自己的评价是“不食人间烟火”。连续4年几乎每天在实验室工作17个小时，除了整天打交道的蛋白结构，她对科研工作以外的事情几乎没有什么了解。
然而——
和她相识了8年的导师、上海科技大学iHuman研究所副所长刘志杰教授说，在她瘦弱的身形下，内心非常丰富，充满着力量，她的基因里从来就没有放弃！尽管比较内向，但如果讲的是感兴趣的科研话题，她会有表达的欲望，虽然声调不高，却显得非常自信。
▲华甜（右）和导师、iHuman研究所执行所长刘志杰。（受访者供图）
她对身边的世界了解不多，却心怀天下。眼下，她打算放弃出国，留在学校做药物研发，因为解除患者病痛就是她最朴素的理想。
02
不到3个月，展现出科研禀赋
华甜的科研之路始于一封电子邮件。那是2009年的一天，当时还在中科院生物物理研究所工作的刘志杰收到一封电子邮件，是在北京科技大学念大三的华甜写来的，她想到实验室来学习。刘志杰有点惊讶，一般只有大四的学生做毕业设计时才会想到实验室去。
原来，学习生物的华甜在大二的时候就开始做一些实验，后来在网上看到刘志杰发表的天然免疫蛋白研究文章，对蛋白质结构倍感兴趣。她几乎没有什么犹豫，就发送了这封邮件。哪里来的勇气？“还是出于对科研的热爱吧！”
刘志杰决定留下华甜，很快他就知道自己做出了一个正确选择。即使是硕士研究生，一般也要半年以后才可能独立做课题，而华甜用了不到3个月，就展现出了她在实验室不一般的科研禀赋。白天学校有课，她就每个晚上和双休日来实验室，乐此不疲。就这样，本科毕业时，华甜就在老牌权威的《生物化学杂志》发表了一篇文章。
iHuman研究团队部分成员合影。从左至右：濮梦辰，吴屹然，刘志杰，华甜，雷蒙德·斯蒂文斯, 曲露，丁康
03
困难，超出了所有人的想象
这种韧劲，在后来的岁月里，被华甜发挥到了极致。每天早上7点多到实验室，晚上12点之后离开，如此苦行僧般的作息。
大麻作为药物使用已有几千年历史，大麻素受体是治疗疼痛、炎症、肥胖症以及药物滥用的潜在药物靶点。但长期以来，人们对于大麻素受体到底长什么样子不甚清楚，以其为靶点的新药研发项目均因严重的副作用被终止。获得大麻素受体的三维精细结构，成为一道必须要跨过去的“槛”。在过去10多年中，国际上众多科研机构的努力均以失败告终，人们甚至怀疑，用目前的研究方法根本就解不出大麻素受体的结构。
人源大麻素受体（CB1）与拮抗剂复合物的结构展示图
目前解析蛋白质结构的主要方法之一是X射线晶体衍射法，这个过程就像给蛋白质分子拍摄超高清晰度的3D照片。但大麻素受体的构象很不稳定，非常“活泼好动”。当华甜好不容易拿到第一个蛋白质晶体，时间已经过去了一年多。但由于蛋白质晶体堆积得不好，无法进行衍射，这就意味着之前所有的努力都白费了，必须从头开始。困难，超出了研究团队所有人的想象。
华甜很少在自己的微信朋友圈里发声音，解放日报·上观新闻记者从她为数不多的几条留言中，还是感受到了她在做这个课题时承受的巨大压力。
“never give up(永不放弃)!相信所有事情通过努力最终都会华苦为甜！”（备注：此处她特意用了华，一语双关）“那些没有彻底击倒你的东西只会让你变得更加强大。”这是她在课题开始第一年里，给自己鼓劲。
“只要还有一丝希望，就不要产生放弃的念头。挫折与失败，也许是成长道路上最宝贵的财富。时常提醒自己不能被它们打败，一蹶不振，只能擦干眼泪，继续向前。”这是她在朋友圈里写下的最长的一段文字，日期显示为2014年9月11日。刘志杰教授说，从2014年下半年到2015年年底，长达一年半时间，这个课题几乎没有任何进展。身为课题组长的他，甚至也有了一丝怀疑，不知到底能否做出来。
华甜还在坚持着。她告诉解放日报·上观新闻记者，其实她很爱哭，有时心理压力大，就自己躲起来哭。哭完了，就好受多了。然而难题一直还在。“问题的根源到底在哪？”“心里好乱，有点喘不过来气……”她在追问自己，也在释放自己。
最难的时候，是终于拿到了生长得比较好的蛋白质晶体，却依然没有一颗晶体有好的衍射结果。“还是没有办法接受……”这是她在2015年4月24日写下的，当时她抱了很大的希望，也就感到特别绝望。2015年国庆，她回家参加哥哥的婚礼，在机场得知晶体衍射结果还是不好，一个人大哭了一场，再带着笑容出现在婚礼上。
尽管有时候她也怀疑自己是不是适合做科研。不过，更多时候，她对这个课题有一种固执的坚持，总在想是不是还有一种可能性没有尝试。三年里，她一共做了近500种克隆，筛选了100多个小分子拮抗剂。
就在全世界相关实验室都想第一个解析出CB1结构之时，2017年10月这支联合科研团队成功解析了大麻素受体与小分子拮抗剂复合物的晶体结构，分辨率达到2.8埃（1埃 = 10的负10次方米）。
04
放弃出国做博士后，留校做药物研发
尽管看上去柔弱，华甜却是一个非常有主见的人。
她决定博士毕业延期一年，因为她觉得这个课题还没有结束——大麻素受体与小分子激动剂结合在一起，又会是怎样的结构呢？如果能够解析出来，对于炎症和疼痛等药物研发都将带来新的思路。他们的论文去年10月在国际顶尖学术期刊《细胞》发表后一个月，国外一个科研团队也发表了相关论文，大家又重新站在了新的起跑线上。
“这就像列车刚提速，却要停下来。”刘志杰教授说，他告诉华甜随时都可以毕业。但华甜主动提出，想继续把这个课题做完。还来不及细细品味成功的喜悦，她又投入了新的战斗。除了春节回了趟家，刘志杰和华甜默契地在大年初五就回到了实验室。
小分子激动剂相比拮抗剂，能量更高，构像更不稳定。“年轻的时候就要努力奋斗。”华甜还是淡淡的语气。她依然每天在实验室工作17个小时，没有时间看电视剧，也没有时间约会。有时实在觉得累了，她会睡上整整一天，第二天又精神抖擞地出现在实验室。
这一次，他们让别的科研团队再次抱憾。他们成功解析了大麻素受体与激动剂复合物的三维精细结构，2017年7月6日凌晨该项成果在国际顶尖学术期刊《自然》发表，并作为重点文章推介。同一个科研团队关于同一个蛋白的解析，先后在《细胞》《自然》上发表，也是绝无仅有的。
那时，再过几天就是华甜的29岁生日，而立之年的她做出了另一个选择——放弃出国做博士后，留校做药物研发。
05
一毕业，被学校破格聘为副研究员
“华甜不但聪明，而且永远是最勤奋的。”刘志杰说，当年为了挖掘华甜的潜力，他特地把国际上G蛋白偶联受体（GPCR）研究的泰斗级人物雷蒙德·斯蒂文斯“压箱底”的难题交给了她，这个课题曾经难倒过斯蒂文斯在美国斯克里普斯研究所的数位博士和博士后。
没想到，华甜在攻读博士期间，只用三年多就解开了难题，一年内接连在《细胞》《自然》杂志发表两篇论文。
“你的梦想是什么？”
“我想把研究成果转化成新药，实实在在地造福人类。”
在与华甜进行了一次长谈后，刘志杰破格将华甜提升为副研究员，正是为了让她能更充分地利用iHuman研究所的资源，尽快独立开展转化研究。
或许有人会认为，华甜的成功还是靠论文，如果没有这几篇发在高影响因子学术期刊上的文章，也不会有连跳两级的破格机会。
可刘志杰却不这么认为——即使华甜为课题耗时五年而无果，只要国际同行认可并看好她的科研能力，学校也会给予一定的肯定。
华甜觉得，来到上科大、遇见导师刘志杰是自己的幸运。
一辈子很长也很短，一种新药从实验室走向市场，还有很长的路需要走。她现在只想继续往前奔跑，不管前方是顺风，还是逆风。
华甜部分代表性论文（*第一作者，#通讯作者）
1. Hua, Tian*; Vemuri, Kiran; Pu, Mengchen; Qu, Lu; Han, Gye Won; Wu, Yiran; Zhao, Suwen; Shui, Wenqing; Li, Shanshan; Korde, Anisha; Laprairie, Robert B.; Stahl, Edward L.; Ho, Jo-Hao; Zvonok, Nikolai; Zhou, Han; Kufareva, Irina; Wu, Beili; Zhao, Qiang; Hanson, Michael A.; Bohn, Laura M.; Makriyannis, Alexandros; Stevens, Raymond C.; Liu, Zhi-Jie#.Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1.CELL. 2016. 167(3):750-762.
2. Li, Xiaoting*; Hua, Tian; Vemuri, Kiran; Ho, Jo-Hao; Wu, Yiran; Wu, Lijie; Popov, Petr; Benchama, Othman; Zvonok, Nikolai; Locke, K'ara; Qu, Lu; Han, Gye Won; Iyer, Malliga R.; Cinar, Resat; Coffey, Nathan J.; Wang, Jingjing; Wu, Meng; Katritch, Vsevolod; Zhao, Suwen; Kunos, George; Bohn, Laura M.; Makriyannis, Alexandros; Stevens, Raymond C.; Liu, Zhi-Jie#.Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB2.CELL. 24 Jan 2019. 176(3):459-+.
3. Hua, Tian*; Vemuri, Kiran; Nikas, Spyros P.; Laprairie, Robert B.; Wu, Yiran; Qu, Lu; Pu, Mengchen; Korde, Anisha; Jiang, Shan; Ho, Jo-Hao; Han, Gye Won; Ding, Kang; Li, Xuanxuan; Liu, Haiguang; Hanson, Michael A.; Zhao, Suwen#; Bohn, Laura M.#; Makriyannis, Alexandros#; Stevens, Raymond C.; Liu, Zhi-Jie#.Crystal structures of agonist-bound human cannabinoid receptor CB1.NATURE. 27 Jul 2017. 547(7664):468-+.
4. Hua, Tian#*; Li, Xiaoting; Wu, Lijie; Iliopoulos-Tsoutsouvas, Christos; Wang, Yuxia; Wu, Meng; Shen, Ling; Johnston, Christina A.; Nikas, Spyros P.; Song, Feng; Song, Xiyong; Yuan, Shuguang; Sun, Qianqian; Wu, Yiran; Jiang, Shan; Grim, Travis W.; Benchama, Othman; Stahl, Edward L.; Zvonok, Nikolai; Zhao, Suwen; Bohn, Laura M.; Makriyannis, Alexandros; Liu, Zhi-Jie#.Activation and Signaling Mechanism Revealed by Cannabinoid Receptor-G(i) Complex Structures.CELL. 20 Feb 2020. 180(4):655-+.
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10. Wang, Xiaoyan*; Liu, Dongsheng; Shen, Ling; Li, Fahui; Li, Yongze; Yang, Lingyun; Xu, Tiandan; Tao, Houchao; Yao, Deqiang; Wu, Lijie; Hirata, Kunio; Bohn, Laura M.; Makriyannis, Alexandros; Liu, Xiaohong; Hua, Tian; Liu, Zhi-Jie; Wang, Jiangyun.A Genetically Encoded F-19 NMR Probe Reveals the Allosteric Modulation Mechanism of Cannabinoid Receptor 1.JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. 2021. 143(40):16320-16325.
11. Liu, Kaiwen*; Shen, Ling*; Wu, Meng; Liu, Zhi-Jie; Hua, Tian.Structural insights into the activation of chemokine receptor CXCR2.FEBS JOURNAL. 2021.
12. Zhou, Yali*; Daver, Henrik; Trapkov, Boris; Wu, Lijie; Wu, Meng; Harpsoe, Kasper; Gentry, Patrick R.; Liu, Kaiwen; Larionova, Marina; Liu, Junlin; Chen, Na; Brauner-Osborne, Hans#; Gloriam, David E.#; Hua, Tian#; Liu, Zhi-Jie#.Molecular insights into ligand recognition and G protein coupling of the neuromodulatory orphan receptor GPR139.CELL RESEARCH. 01 Dec 2021.
13. Wang, J.*; Hua, T.; Liu, Z-J.Activation and allosteric modulation of muscarinic acetylcholine M4 receptor.JOURNAL OF BIOENERGETICS AND BIOMEMBRANES. Dec 2018. 50(6):510-510.
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo1633
来源：科研大匠整理自解放日报，上科大官网、文汇报等
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