2022年9月 | 失败临床研究TOP8

9月，2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）召开，多项备受关注的重磅研究失败数据也随之公开，包括仑伐替尼+帕博利珠单抗的“可乐组合”、偏向性IL-2激动剂、三项III期（IMmotion010，CheckMate 914，PROSPER）免疫辅助治疗、两款选择性雌激素受体降解剂 (SERD)等。

会议之外，Virios Therapeutics宣布IMC-1治疗纤维肌痛的IIb期FORTRESS试验未达到其主要终点，股价收盘下跌77%，仍宣布公开发行股票；PolyPid宣布D-PLEX₁₀₀研究失利，也导致其股价收盘下跌超过73%。在此，为大家筛选其中8项，以供参考。

1. IMC-1治疗纤维肌痛的IIb期研究

9月19日，Virios Therapeutics宣布固定剂量的泛昔洛韦和塞来昔布组合（IMC-1）治疗纤维肌痛的FORTRESS研究结果。数据显示，IMC-1相对于安慰剂在患者每日自我报告的平均疼痛严重程度评分中，从基线到第14周的预先指定的主要疗效终点变化上没有达到统计学意义（p=0.302）。

然而，对数据的分析表明，FORTRESS试验中患者登记时间对结果存在影响。试验过程中，在美国以COVID-19 Delta变体为主要流行株时入组的患者队列（Cohort 1，2021年6月至2021年11月），IMC-1与安慰剂相比没有改善治疗的患者。相反，在试验Cohort 2 （2021年11月至2022年4月）中，当疫苗接种率提高且不太严重的 COVID-19 Omicron 变体成为美国主要流行病毒株时入组的患者（n=214），治疗组在主要疼痛减轻终点和两项次要终点上显示统计学显著改善。

FORTRESS研究是一项抗病毒联合治疗的双盲、安慰剂对照安全性和有效性研究，也是IMC-1的注册性研究。受此消息影响，Virios Therapeutics股价连续两日下跌均超过75%。Virios的管理层也称，对FORTRESS研究的结果感到惊讶和失望，并认为是不同的COVID-19毒株和疱疹病毒激活之间的相互作用引起了结果差异，决定与外部顾问进一步分析FORTRESS数据，以确定IMC-1 的进一步开发计划。

2.帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期肝癌的III期研究

8月，默沙东宣布帕博利珠单抗联合仑伐替尼（可乐组合）一线治疗晚期肝癌的III期LEAP-002研究在总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)上未达到双重主要终点。

2022 ESMO会议上，该研究的详细数据公布。结果显示，可乐组合的mOS为21.2个月，而对照组为19.0个月，未达到预设的统计学差异（HR=0.840，95% CI 0.708-0.997，P=0.0227；预设为p＜0.0185）。

第一次中期分析时，mPFS也十分相近（mPFS：8.2 vs 8.0m），同样也是没有达到统计学差异（HR=0.867，95% CI 0.734-1.024，P=0.0466）。基于这两个数据，令人期盼的LEAP-002研究毫无疑问是一个阴性终点，不免令人惋惜。

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3.  Tempol治疗COVID-19感染的II/III期研究

9月21日，Adamis Pharmaceuticals宣布，根据计划的第三次中期分析结果，决定接受独立数据安全监测委员会 (DSMB) 建议，停止Tempol治疗高风险早期COVID-19感染受试者的II/III期研究。数据显示，Tempol相较于安慰剂在第14天对COVID-19感染症状持续缓解的临床主要终点上未显示统计学意义。

这项研究旨在招募18岁及以上的早期COVID-19 感染且至少合并一种高风险因素的受试者，随机接受Tempol（口服，800 mg）或安慰剂进行21天的治疗，合并症包括年龄（65岁或以上）、高血压、糖尿病、肥胖症、癌症、免疫缺陷等，并且在研究人员看来，这些风险因素不会严重危及生命。

Adamis首席医疗官、医学博士Ron Moss对这项研究没有达到其终点感到失望，并表示公司正在评估试验期间的疫苗接种和毒性较小的变体 (Omicron)掩盖Tempol临床影响的可能性。这一推测是基于与其他COVID-19治疗试验相比，该试验中观察到的住院率低于预期（低于1%）。

似乎，这样的解释并非不可接受。多个临床药物也正是在奥密克戎流行期间接连获得阴性数据，以至于已经开始出现与Paxlovid非劣性的临床设计策略。

4. ELX-02联合依伐卡托治疗囊性纤维化的II期研究

9月14日，Eloxx Pharmaceuticals宣布了ELX-02与依伐卡托（ivacaftor）联合用于具有至少一个无义突变的1类囊性纤维化（CF）患者的II期临床试验关键结果。数据显示，ELX-02联合依伐卡托在汗液氯化物浓度（SCC）和1秒用力呼气量（FEV1）相对于基线的变化疗效终点方面没有达到统计学意义。

此前，ELX-02在至少有一个G542X无义等位基因突变的1类囊性纤维化（CF）患者的单一疗法组显示积极结果，并被FDA授予快速通道资格。同时，还被FDA和EMA授予孤儿药认证。不过，由于治疗时间短，ELX-02在当时也并未显示用力呼气量（FEV1）的显著变化，只是在平均汗液氯化物减少量中观察到剂量反应趋势。

1类CF患者，是指其一个或两个等位基因具有无义突变，导致这些患者细胞膜上的CFTR蛋白少于全长，估计10~12%的CF患者是1类患者。鉴于迄今观察到的ELX-02（包括本试验）的安全性和活性证据，包括ELX-02优先在肾脏中吸收，Eloxx计划年底前在罕见性肾病Alport综合征中启动ELX-02的概念验证试验。

5.  D-PLEX₁₀₀预防腹部手术感染的III期研究

9月2日，PolyPid Ltd宣布D-PLEX₁₀₀用于预防腹部手术中手术部位感染 (SSI)的III期SHIELD I研究关键结果。数据显示，SHIELD I研究未达到降低手术部位感染和死亡率的主要终点。受此消息影响，PolyPid公司股价当日下跌73%。

D-PLEX₁₀₀旨在直接在手术部位提供局部延长和受控的抗菌活性，以预防SSI。采用PLEX（聚合物-脂质封装基质）技术能使广谱抗生素多西环素延长和持续释放，在手术部位施用D-PLEX₁₀₀后实现为期30天的药物的局部高浓度，用于预防SSI。同时，还有可能预防由手术部位的抗生素耐药细菌引起的SSI。

D-PLEX₁₀₀获得了FDA突破性疗法认定，用于预防接受择期结直肠手术的患者SSI。D-PLEX₁₀₀还获得了三个合格传染病产品 (QIDP) 指定和三个快速通道指定，用于预防接受择期结直肠手术、腹部手术后切口感染和预防心脏手术后胸骨伤口感染的患者的SSI。

SHIELD I是一项前瞻性、随机、双盲的III期试验，旨在评估D-PLEX₁₀₀与护理标准 (SoC) 相比在预防腹部手术后切口感染的疗效和安全性，试验的主要终点包括切口SSI和患者死亡率。除了主要终点之外，在意向治疗 (ITT) 人群中，与单独使用SoC相比，D-PLEX₁₀₀的局部给药在评估腹部指数手术后30天内SSI事件的关键次要终点上也没有达到统计学意义。

不过，在FDA要求的对总共423例切口长度>20厘米的受试者进行的预先指定的亚组ITT分析中，D-PLEX₁₀₀的局部给药导致在主要终点上显著降低54%（p<0.0032）。

9月，先前完成的D-PLEX₁₀₀ 用于预防腹部手术中手术部位感染 (SSI) 的II期研究阳性临床数据同步发表。结果显示，D-PLEX₁₀₀在预防SSI上，相对风险降低了64%。PolyPid打算在2023年第一季度与FDA和欧盟监管机构就D-PLEX₁₀₀用于预防腹部手术中 SSI 的临床结果以及用于预防腹部手术中SSI的第二个III期试验SHIELD II研究后续步骤等展开讨论。

6.  Lirentelimab治疗嗜酸性十二指肠炎的III期研究

9月9日，Allakos Inc公布了用于治疗过敏性和炎症性疾病的lirentelimab (AK002)在嗜酸性十二指肠炎(EoD)患者中进行的为期24周随机、双盲、安慰剂对照III期EoDyssey研究数据。结果显示，该试验达到了其组织学共同主要终点，但在治疗意向（ITT）人群和预先指定的亚人群中，患者报告的症状性共同主要终点均未达到统计学意义。

同时，Allakos表示现阶段不会在嗜酸性胃肠道疾病进行额外的研究。Lirentelimab是一种针对Siglec-8的研究性单克隆抗体，通过靶向抑制性受体Siglec-8，阻断多种炎症通路，并通过抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 诱导肥大细胞抑制、组织嗜酸性粒细胞凋亡和血液嗜酸性粒细胞耗竭。Lirentelimab正在开发用于几种肥大细胞和嗜酸性粒细胞驱动的疾病，并在嗜酸性胃肠道疾病（EGIDs）、慢性荨麻疹、严重过敏性结膜炎和惰性全身性肥大细胞增多症中显示出积极的临床活性。

目前，Allakos正在对中度至重度特应性皮炎和慢性自发性荨麻疹患者进行lirentelimab皮下给药的两项临床II期研究，预计都将在2023年下半年公布研究数据。

7. 三项肾癌免疫辅助治疗的临床研究

2022 ESMO大会上，评估免疫辅助治疗在肾细胞癌（RCC）中疗效的3个III期试验（IMmotion010，CheckMate 914，PROSPER）结果显示，入组患者的无病生存期（DFS）均没有改善，这对肾癌免疫辅助治疗的未来提出了新的挑战。

具体来说，IMmotion010 III期研究(摘要号：LBA66)是评估了阿替利珠单抗（atezolizumab，1200 mg）对比安慰剂在肾切除术后疾病复发风险较高的RCC患者中辅助治疗的疗效和安全性。CheckMate 914研究是评估纳武利尤单抗（nivolumab）+伊匹木单抗（ipilimumab）对比安慰剂在接受根治性或部分肾切除术且有高复发风险的局部RCC患者中辅助治疗功效。PROSPER试验则是评价纳武利尤单抗术前和术后分别给药的辅助治疗功效。

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Vaudois大学医疗中心的Dominik Berthold教授在评论该数据时表示：“由于之前在KEYNOTE-564试验中，帕博利珠单抗辅助治疗RCC表现出积极的DFS数据，大家对这三项试验积极结果的期望很高。”对于这三项研究的失利，Berthold教授也未能给出原因，提到可能是试验患者群体的差异、随访时间的长短或试验统计方法等因素。但是，最重要还是要对所有数据进行亚组分析，梳理出哪些患者会收获最大获益并探索是否存在预测性生物标志物。

同时，这些最新数据可能会影响帕博利珠单抗的使用，因为如果阴性试验的数量超过阳性试验，患者可能不会考虑继续接受辅助治疗。似乎，这也像一种“离群”现象，当相同机制的药物接连在同一个适应症中失败，“偶然”出现过的成功研究总令人怀疑是不是真的具备临床价值，更会让产业界思考是药物优效性还是临床设计的取巧。

8. 两项选择性雌激素受体降解剂的临床研究

此前，罗氏和赛诺菲已经宣布选择性雌激素受体降解剂 (SERD) giredestrant与amcenestrant的三项临床失败结局。不过，当时并未过多公布具体临床数据。ESMO会议上，giredestrant治疗ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的II期acelERA试验和amcenestrant的AMEERA-3研究数据公开。

具体结果而言，giredestrant和医生选择的内分泌单药治疗（氟维司群或芳香酶抑制剂）的mPFS分别为5.6个月和5.4个月（HR：0.81，p=0.1757）,未显示统计学和临床差异化。在次要终点上（ESR1突变亚组），giredestrant在mPFS上显示明显的数值优势（5.3 vs 3.5m），但也并未达到统计学显著。

Amcenestrant在ER+/HER2−晚期乳腺癌患者中的临床II期AMEERA-3研究中，在主要终点mPFS上，amcenestrant和对照组（氟维司群/芳香酶抑制剂/他莫昔芬）分别为3.6个月和3.7个月（HR：1.051[95%CI: 0.789-1.4]）。在ESR1突变亚组中，次要终点mPFS虽然也显示amcenestrant的疗效趋势，但也并未达到高潜力的临床获益。

目前，SERD领域只有艾拉司群以微弱优势获得统计学的显著性，取得阳性结果并提交上市申请。但是，就获益的绝对数值而言，艾拉司群相对于giredestrant和amcenestrant并没有绝对性的优势，当然可能的原因包括患者基线差异、临床设计等因素的影响。