6月的ASCO还历历在目，8月的WCLC就召开在即，2022年世界肺癌大会（WCLC）将于8月6日~9日在奥地利维也纳线上、线下同步举行，从公布的议程来看，多以早期临床研究为主。魔方重点关注靶向治疗后耐药的问题，今年的WCLC就有一场关于克服EGFR抑制剂耐药性的口头汇报专题，一起来看看带来了哪些针对奥希替尼耐药后的进展呢？从耐药机制理解临床研究的探索
近年来，对于奥希替尼耐药的研究非常多，我们知道三代EGFR-TKI作为一线和二线用药后的耐药机制并不完全相同。总体来说，可分为EGFR依赖性（on-target）耐药，指靶点激酶的改变，使得即使TKI存在，仍会发生持续性的激酶激活和信号传导，例如：C797S突变、T790M缺失、EGFR过表达等；以及EGFR非依赖性（off-target）耐药，主要指旁路信号通路激活，例如MET扩增、HER2扩增等，此外还包括组织学转化。图片来自：Front Oncol. 2020; 10: 602762.
当下临床研究的探索遵循对耐药机制的理解，大致分为三个方向，第一种，是针对EGFR依赖性耐药，例如四代EGFR-TKI——BLU-945和BLU-701，主要靶向T790M/C797S突变。第二种是联合治疗策略，有一代EGFR-TK联合三代EGFR-TK、EGFR-TKI联合另一种针对EGFR非依赖性耐药机制的靶向药物，包括MET抑制剂、mTOR抑制剂等以及探索EGFR-TKI联合抗血管生成药物。第三种是探索新型药物，例如ADC类药物，包括patritumab deruxtecan和telisotuzumab vedotin，还有双特异性抗体（BsAb），如EGFR x cMET双抗JNJ-6372和amivantamab。2022 ASCO年会上，公布了奥希替尼联合mTOR抑制剂sapanisertib或Aurora A抑制剂alisertib的Ib期研究，HER3-ADC药物patritumab deruxtecan联合奥希替尼的l期研究，靶向c-Met的ADC药物telisotuzumab vedotin（Teliso-V）联合奥希替尼的I/Ib期研究。今年WCLC的进展主要集中在联合治疗策略和四代EGFR-TKI的开发上。
MA07.04：CHRYSALIS-2研究更新：Amivantamab和Lazertinib联合铂类化疗治疗复发性/难治性EGFR突变NSCLC汇报人：Melina Elpi MarmarelisⅠ/Ⅰb期研究CHRYSALIS-2研究的LACP队列旨在探索三代EGFR-TKI lazertinib+EGFR/c-Met双抗amivantamab+卡铂+培美曲塞治疗既往接受最多3线治疗的EGFR突变NSCLC患者的疗效与安全性。此次更新显示在既往接受EGFR-TKI治疗后进展的患者中，LACP方案的总缓解率较高，安全性特征与单药一致，未出现新的安全性信号。LACP队列入组的患者接受了中位2线既往治疗，包括奥希替尼(n=14)、吉非替尼(n=3)和阿法替尼(n=3)。迄今为止，在至少随访3个月时，实现最佳缓解的患者包括10例部分缓解(PR)、7例疾病稳定(SD)和3例疾病进展（PD）。在中止治疗的5例受试者中，2例因化疗相关严重不良事件，3例因疾病进展。MA07.05：联合HER抑制治疗难治性EGFR突变转移性NSCLC的Ⅰb/Ⅱ期研究一项单臂、多中心、开放标签的Ib/II期研究，旨在确定奥希替尼+necitumumab+曲妥珠单抗（ONT）联合治疗经奥希替尼治疗后进展EGFR突变的转移性NSCLC患者的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）、安全性、耐受性和初步疗效。结果显示，截至2022年2月1日，共有11例受试者入组并接受治疗。L1和L2剂量没有剂量限制性毒性，最大剂量（L3）正在扩大队列。ONT安全性可控，在所有受试者中没有发生4级或5级不良事件或与治疗相关的死亡。ONT联合治疗在EGFR突变的转移性NSCLC患者中具有良好的初步疗效，实现部分缓解或疾病稳定的可评估受试者比例为62.5%。一例具有EGFR p.L861Q突变的受试者实现了部分缓解（肿瘤缩小56%，持续5.5个月），并且在最高剂量水平治疗的两例受试者都观察到肿瘤缩小（EGFR外显子19缺失的受试者缩小了27%，EGFR p.L858R突变的受试者缩小了16%）。试验将继续入组。
MA07.08：JIN-A02，一种靶向NSCLC中的EGFR C797S三突变的高效四代EGFR-TKIJIN-A02是一种靶向C797S突变的新型口服四代EGFR-TKI，并在EGFR双突变或三突变（ex19del/T790M或ex19del/T790M/C797S）的临床前模型中表现出强效的抗肿瘤活性。本研究是使用过表达人EGFR突变体或人EGFR野生型(WT)的Ba/F3细胞系和携带EGFR突变的病人来源的细胞(PDC)系检测JIN-A02的抑制活性，并采用EGFR三突变（ex19del/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）异种移植小鼠模型进行体内疗效试验。这些临床前研究表明JIN-A02是一种潜在的、具有高效性和选择性的第四代EGFR-TKI。JIN-A02对EGFR C797S突变（包括单突变和双突变）表现出强大的活性。对目前尚无替代治疗方法的L718Q突变同样有效。JIN-A02有望为既往EGFR-TKI治疗后进展的患者提供治疗机会，未来计划进行首次人体试验，检验其临床疗效和安全性。MA07.09：BBT-176，一种用于EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC的四代EGFR-TKI：I期研究的药代动力学（PK）、安全性和疗效BBT-176是一种可逆性ATP竞争性抑制剂，开发用于靶EGFR C797S耐药突变，并在细胞和动物疗效模型中显示出良好的活性。本研究旨在确定PK参数、安全性、推荐的Ⅱ期剂量（RP2D）并探索疗效。研究纳入18例既往至少接受过一种EGFR-TKI治疗的EGFR突变的NSCLC患者接受BBT-176治疗，在5例患者的血液中检测到EGFR三突变基因（ex19del/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）。BBT-176连续每日给药的耐受性良好，毒性可控。迄今为止，未报告剂量限制性毒性或TRAE导致的治疗中止。在3例患者中观察到EGFR突变等位基因频率降低，包括非经典ex19del和T790M。这些变化与其中2例患者的肿瘤缩小相关。2例携带ex19del/T790M/C797S三突变的患者显示靶病灶和非靶病灶影像学改善。未来计划在RP2D下进行进一步探索。可以看出，从ASCO到WCLC，目前的进展基本都处于早期研究，还没有看到突破性的进展或大规模的III期临床试验，我们还需耐心的等待。魔方也会持续关注WCLC，为大家实时更新最新信息。