Nature子刊 | 研发者访谈：四代EGFR-TKI会是激酶抑制剂的未来吗？

2003年，FDA批准了第一个EGFR-TKI吉非替尼，这预示着NSCLC分子靶向时代的开始，但是EGFR驱动的肿瘤也在快速进化，吉非替尼的地位随之改变。当前，三代EGFR-TKIs的竞争已经进入白热化，奥希替尼2021年的销售额超过50亿美元，是市场上最赚钱的激酶抑制剂之一。但是，它同样逃不开耐药的宿命，不可避免的被肿瘤的进化所超越，患者对能够治疗第三代EGFR-TKI耐药的第四代EGFR-TKI需求日益扩大。

第四代EGFR-TKI中具有代表性的产品是Blueprint Medicines的BLU-945和BLU-701。本次ASCO会议上公布了这两款产品的研究设计。BLU-945的I/II期研究（SYMPHONY）（摘要号：TPS9156），旨在评估BLU-945单药或联合使用奥希替尼的安全性和疗效数据。

BLU-701的I/II期临床研究（摘要号：TPS9142）旨在评估BLU-701单药，联合奥希替尼，联合化疗（卡铂+培美曲塞）的安全性和疗效。

今年5月，Blueprint Medicines的研发负责人Fouad Namouni博士接受Nature Reviews Drug Discovery的采访时表示，第四代EGFR-TKIs可能是彻底解决EGFR耐药问题的曙光，而由他们团队设计的两种抑制剂双重阻断方案有可能成为新一代激酶抑制剂开发的风向标。是什么让Fouad Namouni博士有如此自信呢？我们一起来看看他是怎么说的？

您是怎么开始进入EGFR领域的？

当我们观察NSCLC的患者时，会发现由EGFR突变驱动的这部分患者是从靶向治疗中获益最大的亚组。奥希替尼的成功使用已经很长的时间了，现已成为标准治疗，但是患者依然会继续进展，这是无法抵抗的现实，也是我们想解决的问题。

获得性耐药是由多种突变导致的，如C797S。没有哪一种单一药物能够完全关闭所有通路。我们采取的策略是尝试能否通过使用两种药物来覆盖所有这些突变。一直以来，对于野生型蛋白的活性和对其他酪氨酸激酶的脱靶活性带来的挑战都是临床开发的重点和难点。但我们现在已经能够研发出高选择性和可组合的分子结构，我认为这将开始一段新的旅程。

使用BLU-945可有效且高度选择性抑制EGFR驱动突变和几种耐药突变。BLU-945高选择性抑制靶向突变EGFR而对野生型EGFR抑制较弱，这可能使其能够与其他TKI联合使用，解决多种耐药机制而不增加毒性。而BLU-701对于EGFR活化突变及伴有C797S突变的细胞具有很好的抗肿瘤活性，还具有非常高的血脑屏障渗透性。30%的肿瘤患者会发生脑转移，所以我们优先考虑了血脑屏障渗透性的问题。通过将BLU-945和BLU-701结合在一起，我们确实能覆盖所有的EGFR突变，并且在大脑中也能发挥作用，还不会增加毒性，这可以使我们很好的解决奥希替尼的耐药性问题。 

药物开发人员以来都一直试图通过两种靶向激酶的组合来解决旁路激活耐药——例如BRAF抑制剂联合MEK抑制剂。在你们之前是否就有很多关于激酶抑制剂双重阻断的研究？

帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的组合是HER2领域中的一个很好的例子。妥妥组合是个很好的策略，但它需要与化疗一起使用才起作用。在TKI领域，也有少数奥希替尼联合前一代EGFR抑制剂的试验，但我们并没有看到很多成功的组合，我们可能是第一个。

为什么现在才开始实施联合？

我最近在看2014年我为Blueprint准备的一些报告，在当年的幻灯片中，那时的愿景和策略是开发高选择性的TKI，一方面可以提高疗效和降低毒性，另一方面可以使这种联合成为可能。但由于毒性，像这样的联合用药以前从未实现过。但如果我们能开发出选择性足够高的分子，我们就会看到越来越多的联合。即使是相当简单的想法，要让人们跳出原本的逻辑框架都不是那么容易的事，当我们刚开始提出“我们将联合两种EGFR靶向药物”的想法时，很多人都问“为什么？”。我们必须从以前的经验中得到新的想法，这些EGFR靶向药物组合在推动着激酶抑制剂的新发展。

您在4月份的AACR会议上展示了I期BLU-945单药治疗数据。主要内容是什么？

这是一项I期剂量爬坡试验，观察安全性、药代动力学和临床疗效这些早期指标。我们与Foundation Medicine合作做的另外一件事是将ctDNA分析系统地嵌入到试验中，可以实时获得肿瘤状态。我们收集了基线ctDNA，然后再次观察两周后ctDNA发生了什么变化，对于我们想在早期看到的变化门槛还是比较高的。

我们从中得到了一些启示。在安全性方面，仍在进行剂量递增。但是，考虑到我们对野生型EGFR的选择性，其安全性与我们的预期一致。

我们非常高兴看到ctDNA的反应。在I期试验中，药物首次给药后，我们预期肿瘤不会消失。但已经可以看到，我们正在击中想要击中的目标。早在进入试验的两周后我们就看到各种耐药突变的ctDNA水平下降了，即使是在较低剂量的药物上也有反映。这些结果帮助我们做出了两个决定。一是我们可以继续增加剂量，因为我们知道我们正在朝着正确的方向前进。二是这些数据也让我们有信心更早开始BLU-945与奥希替尼的联合用药。从以往经验来看，我可能需要再等待一年左右再开始这项联合治疗试验。但现在我们可以在达到BLU-945的最大耐受剂量之前就开始联合用药试验，这是一种加速药物开发的方法。

FDA最近发布了《ctDNA用于早期实体瘤药物开发指南草案》。对您来说，这个工具最重要意义是什么？

这确实是FDA一个积极的开端。ctDNA目前还不是监管的终点指标，但是卫生当局对将ctDNA纳入试验持开放和鼓励态度。随着我们获得更多的数据，也许我们可以说，一定程度的ctDNA变化意味着我们可以预估无进展生存期或总体反应的改善。这使得我们有资本开始考虑加快开发和加速审批。

但目前我们还没到这一步。我们需要持续做的是在收集ctDNA的同时收集临床信息，这样我们就可以寻找这其中的相关性。但我认为我们正在进入系统性的将ctDNA纳入药物开发的新时代。而且我认为我们会看到越来越多的公司根据ctDNA更早的做出后续发展决策。当然，对于我们如何使用它、如何系统地将其与临床反应和更传统的终点联系起来，我们需要足够的聪明才智。期待在未来，我们能够将其作为终点指标。

您现在正在将BLU-945与奥希替尼联合使用，那为什么不使用BLU-701进行联合试验呢？

BLU-701尚未准备好进行联合用药试验，BLU-701于今年年初开始I期试验的患者给药。如果条件允许的话，我们会将这两种药物联合使用。但是，奥希替尼已经获批，一个已经获批的药物获得组合获批的审批路径要比两个新药组合快得多。当然，两种新药联合的临床前数据也是支持的，而且从机制上讲是有意义的。我们与阿斯利康分享了我们早期的ctDNA分析，双方都感兴趣，因此，我们能够与阿斯利康建立BLU-945试验的供应协议，并在未来进行与BLU-701联合使用试验。

EGFR领域的未来是什么？

20年后，我们还会在讨论第8代抑制剂吗？我认为，如果我们能够通过覆盖所有突变来阻断EGFR作为基因驱动因子，我们就不会继续谈论第八代抑制剂。尽管总会出现一、两个非常罕见的突变，但这应该只发生在几个患者中。相反，我们将能够专注于与EGFR突变无关的耐药机制。这是第四代之后我们要推进的方向，也是需要进步的地方。还有就是关注研究驱动EGFR耐药的其他因素是什么？

是类似于MET扩增这种吗？

这只是其中之一。还有一些其他的，包括免疫系统在这些癌症中的作用。想象当你看文献时，有一个饼图显示开发的所有阻力，饼图的最大部分则是“未知的”部分。那么有哪些是未知的呢？这可能就是我们将看到的EGFR领域的发展方向，尝试通过将EGFR抑制剂与其他治疗相结合来开拓EGFR之外的空间。

除了EGFR，Blueprint还有哪些项目让您感到兴奋？

BLU-222，我们的CDK2抑制剂I期研究，是我个人最兴奋的项目之一。长期以来，对于患者和肿瘤领域来说，肿瘤中CCNE1扩增一直是个难题。有一些肿瘤对CCNE1敏感，但很难制造出能够解决它的药物。我们知道，CCNE1编码蛋白通过结合并激活CDK2的表达而发挥重要作用，而CDK2也一直很难靶向，但是，包括Blueprint和辉瑞在内的几家公司在推动这一领域的发展。CCNE1扩增与各种肿瘤的不良预后相关。我们相信，如果能够用激酶抑制剂来关闭这条通路，将激酶抑制剂作为这些癌症治疗标准的一部分，我们会有机会解决这个问题的。

在2020年加入Blueprint之前，您曾在百时美施贵宝工作了20年，领导开发CTLA4抑制剂ipilimumab和PD1抑制剂nivolumab。随着免疫疗法的兴起，业界对激酶抑制剂的兴趣受到了冲击。现在激酶抑制剂的钟摆在哪里，它又应该在哪里？

过去15年里，免疫肿瘤学是我们为癌症带来的最具变革的疗法之一，本人很荣幸之前领导过这类药物的开发。我一直认为免疫疗法在临床中是一个急切的需求，可以说，它提供了一种不区分肿瘤类型的治疗方法。但是，我也将靶向治疗视为另一个奇妙的选择。

早在2012年，为了纪念《新英格兰医学杂志》成立200周年，Vincent DeVita和Steven Rosenberg撰写了一篇关于癌症进展的综述论文，讨论了ipilimumab的数据和PD1抑制剂的出现。他们写道，“癌症治疗这个平台是由四条腿撑着的”——手术、放射治疗、化疗和靶向治疗（包括激酶抑制剂），以及免疫疗法。

我同意这个说法，我认为免疫治疗和靶向治疗处于同一水平。它们是都是辅助工具，我们必须弄清楚如何联合使用它们，这可能是未来我们面临的一个大问题。