专栏主理机构 _ 神经现实
文 _ 罗丁豪（德国马克斯·普朗克研究所神经科学博士在读）
“黄色的树林里分出两条路，可惜我不能同时去涉足”，诗人罗伯特 · 弗罗斯特（Robert Frost）在《未选择路》中如此写道。试问：他是如何在两条路之间抉择的呢？退一步说，他的大脑是如何判断前方有两条路的，又是如何预测这两条路通往何方的？这当然不只是诗人要面对的问题，我们每个人也时时刻刻面临着类似的选择。但在大部分情况下，我们总能找到正确的道路，这究竟是如何实现的？普林斯顿大学的心理学教授菲利普 · 约翰逊-莱尔德（Philip Johnson-Laird）在其1993年出版的《人类和机器思维》（Human and Machine Thinking）一书中提出，对于任何需要在环境中自主移动的物体来说，对外界环境的表征（representation）都是必不可少的。以机器人为例，想象一个能在桌子上活动的机器人，它的体内存有一张“滚动地图”，上面标记了桌上的障碍物和桌子边缘的位置，当机器人在移动，这张地图也会随之滚动，让机器人“知道”障碍物和桌子的边缘在哪里，从而避免不必要的碰撞和跌落。这张“滚动地图”就是机器人对外界环境的表征。这种表征看起来十分原始，比如由于“滚动地图”无法实时更新，也就无法表征外部环境中的动态变化。但即便如此，也足以让机器人在固定的环境中寻路，从A点移动到B点简直是轻而易举。相比简单的机器人，寻路问题对于动物来说则要复杂得多：动物不仅要记住障碍物和危险所在的位置，还要预测食物、水源所在的方向；同时，还需要对自己的表征进行实时更新，以应对千变万化的外部环境；在极端情形下，寻路的能力甚至能决定动物的生死。不难看出，约翰逊-莱尔德所强调的对外部世界的表征，是动物的寻路技能中不可或缺的一部分。Human and Machine Thinking然而，这种表征的实现形式却成了一个悬而未决的问题。确实，动物可以利用与“滚动地图”相似的“内部地图”来表征外界物体，但这并不是唯一的方式。实物寻路（praxic navigation）也可以成为一个替代方案。想象一个人开车从家里出发，穿行于城市的楼宇之间，然后到达学校——在通常情况下，我们不需要地图也能完成这个任务。只要能记住在每个转角的前进方向，我们就能通过组合多个向量的方式来完成实物寻路。这个方案简单易行，耗费的认知资源也比动用一张巨大的“内部地图”要少得多。“报刊亭在下个路口左转”“超市在出校门口后右转的街角处”——每个人都有在生活中利用实物寻路的经历。在环境相对稳定、外部标志物（如高楼和商店等）较多且不常发生变化的情况下，实物寻路是一种非常有效的寻路方式，具有极高的可重复性。[1] 但在另一些情况下，实物寻路则不太能发挥实际作用。例如，有的环境中的外界标志物较少，这时，利用内部地图寻路是比利用实物寻路更加可行的策略。基于这一假设，时任加利福尼亚州大学伯克利分校的心理学教授爱德华 · 托尔曼（Edward Tolman）构思并开展了一个绝妙的实验：[2] 实验人员将大鼠放在一个圆形场地中，场地与一条轨道相连，大鼠一旦穿过轨道抵达出口，就能获得食物奖励。在大鼠能熟练地穿梭于轨道之中后，托尔曼将原先的轨道出口封住，并在圆形场地周围连接了许多相似的轨道。实验的逻辑非常简单：如果大鼠借由此前的训练在脑中生成了一张应对外界环境的“内部地图”，那么，当原先的轨道被封闭之后，大鼠就应该能利用这张地图推算出食物奖励所处的方位，并直接跑向那里。实验结果和托尔曼的预测一样：大鼠会在短暂的迷茫和探索后直奔指向食物方向的轨道。在他看来，这一结果表明大鼠确实在脑中储存有一张地图，他称之为“认知地图”（cognitive map）。Beyond the Cognitive Map: From Place Cells to Episodic Memory事实证明，“认知地图”是一个极其重要的概念。正如上文所述，认知地图就是动物在脑中建立起的对外界环境的详细表征。你是否也曾在半夜惊醒，试图在漆黑一片中找到通往卫生间的路？这种名为“航位推算”（dead reckoning）或“路径积分”（path integration）的寻路方式必然需要认知地图。没有了视觉的帮助，大脑会自动求助于认知地图，并整合行动速度、方向和时间等信息与之对应，帮助你顺利找到去卫生间的路，而非失足摔下楼梯。已经有数不清的实验表明，即使是缺乏多种感官输入的动物也能通过路径积分找到藏在迷宫中的奖励。[3] 因此，实物寻路或许是一种重要的寻路方式，但认知地图的重要性也是无可争辩的——毕竟在难以预测的环境中，多一种寻路方式能保证更稳定的寻路能力。托尔曼在1948年提出认知地图理论时，还没有人知道认知地图在大脑中的位置。早在20世纪20年代，记忆研究领域的先驱卡尔 · 拉什利（Karl Lashley）就进行了一个实验：他先是损伤了大鼠的大脑皮层的不同区域，接着让大鼠在迷宫里学着寻找食物。他发现，不论损伤哪一块皮层，大鼠的寻路能力都与损伤的大小成反比。由此，拉什利构想出了著名的“量作用”（mass action）理论，即寻路所需的脑活动并不集中在任何一块脑区，而是分散在各处。正是因此，损伤的皮层区域越大，对寻路能力的影响就越大。[4] 在接下来的数十年间，这位学界泰斗的理论逐渐主导了神经科学家对于认知地图所处位置的认知，即认知地图散布在大脑的各个区域中，这点是毋庸置疑的。然而，拉什利在损伤大鼠的大脑皮层时并未想到，如此重要的认知功能或许藏在皮层之下。哪怕再往下深入1厘米，他也不会与大鼠脑中的认知地图失之交臂。直至50年后，约翰 · 奥基夫（John O' Keefe）才发现了拉什利没有发现的秘密：认知地图很有可能藏在海马体里。这个模样与皮层神似的皮层下脑区有四个明显的分区：齿状回（dentate gyrus）、CA1、CA2和CA3。齿状回区将外来信息传向CA3区，CA3区再将信息传送给CA1区，CA1区则将信息传出海马体（参与社会学习的CA2区的具体功能和环路尚不明晰）。在奥基夫提出这一发现的1971年，这些海马体分区的功能和环路尚且不为人所知。詹姆斯 · 帕佩斯（James Papez）曾将海马体归为情感体验中不可或缺的一部分，而更早的神经科学家则认为海马体是嗅觉系统的组成部分。然而，当时对海马体CA1区进行细胞外电生理记录的奥基夫发现：在大鼠处于特定位置或面向特定方向时，许多神经元会稳定放电，在其他情况下则基本不放电。[5] 他想到，这样的一群神经元应该可以编码单个环境中的所有位置，而这正是认知地图得以生成的重要条件之一。1976年，奥基夫正式将这些神经元命名为“位置细胞”（place cell）。[6] 通俗地讲，由位置细胞所构成的空间表征能实现上文提到的寻路功能。以走迷宫举例：如果大鼠在多次完成迷宫任务后，其对迷宫内的空间形成了认知表征，这些位置细胞或许就能为大鼠“铺路”，形成一条连通迷宫入口和出口的“认知通路”。但单单有“铺满环境”的位置细胞还不够，大脑还需要知道哪两个细胞表征的位置是相连的，并且需要知道它们的先后顺序，否则也不足以支持大鼠从迷宫的入口跑向出口。奥基夫在海马体里找到了认知地图，但大鼠是如何利用认知地图进行寻路的呢？带着这个问题，奥基夫尝试用细胞外电生理技术记录和探索位置细胞的放电规律。电生理技术的好处之一，就是我们可以从信号中解码得出记录脑区的局部场电位（local fifield potential，LFP）。局部场电位指的是分布在用于记录的电极周围的成千上万个细胞的总体电活动，而这样的电活动在大脑的信息处理过程中起到了至关重要的作用。巧合的是，位置细胞所在的海马体CA1区会发出一种独特的局部场电位信号：西塔波振荡（theta oscillation）。西塔波指的是频率处于6赫兹至10赫兹（每秒6至10个周期）的波，振荡则指局部场电位周期性的上升和下降。海马体的西塔波振荡在大鼠运动时出现，而根据奥基夫的发现，位置细胞的放电时间则与西塔波振荡息息相关。在大鼠走迷宫时，奥基夫同时记录了它们的海马体CA1区的局部场电位和神经元放电。惊人的是，CA1区中的位置细胞表现出相位进动（phase precession）的放电特征。[7] 想象你在一个色彩斑斓的隧道里前行，隧道的入口被涂成了红色，出口则是浅绿色。当你前进时，海马体内对应当前位置的位置细胞会在西塔波振荡周期的特定“位置”（即相位）放电。但在这个西塔波周期中放电的不止这一个对应当前位置的细胞——对应此前和此后位置的细胞也会在当前位置细胞之前、之后按顺序放电。就这样，这些按顺序放电的位置细胞形成了所谓的“西塔序列”（theta sequence）。也即，这个序列不仅在记录你过去的位置，表征你当前的位置，也在预测你未来的位置。可想而知，西塔序列是一个极为有用的细胞机制。有了它，大鼠不仅可以回溯自己走过的路，还能预测，甚至判断不同前进道路的价值——哪一个方向通往奖励？哪一条路是归途？哪一条路上又会有坏事发生？西塔序列与大脑的重要功能之一，即预测，有着千丝万缕的联系。加利福尼亚大学旧金山分校的洛伦 · 弗兰克（Loren Frank）团队曾在实验中训练大鼠完成一个交替寻路任务：大鼠在一个中间存在分岔的“迷宫”里探索，在分岔口，它们需要选择左边的路或右边的路，以寻找奖励；如果在上一轮中，左边的路通往奖励，那么在这一轮中，则是右边的路通向奖励。利用细胞外电生理记录，他们观察了大鼠海马体位置细胞在分岔口的放电规律。结果显示，在相邻的西塔波振荡周期内，西塔序列会交错“播放”左右两条路的位置细胞序列——就好像海马体在高速思考并评估两个方向的利弊。[8]在奥基夫发现位置细胞后的三四十年间，神经科学家一直在努力攻坚，想要阐明位置细胞的生成和运作机制。但许多人没有料想到的是，海马体细胞的功能远不止记录位置这么简单。2011年，位于波士顿大学的霍华德 · 艾肯鲍姆（Howard Eichenbaum）实验室在海马体CA1区中发现了所谓的“时间细胞”（time cell）。[9] 和位置细胞类似，不同的时间细胞能在一段时间内的不同时间点放电，形成根据时间排列的细胞序列。不仅如此，近些年来研究者还发现了只对分岔路的其中一个前进方向放电的“分岔细胞”（splitter cell），以及在动物处于障碍物的特定相对位置时放电，并会在障碍物被移除后继续放电的“向量痕迹细胞”（vector trace cell）。需要注意的是，不同的细胞类型不一定与细胞个体一一对应，也就是说，同一个细胞可以在不同的环境、情形或任务中充当不同的“角色”。不难看出，海马体是一个巨大的认知网络，利用能表征外界重要信息的细胞类型进行着极为复杂的运算。认知和思维能力与啮齿类动物差异巨大的灵长类动物是否也有类似的空间表征？答案是肯定的。诚然，在人类脑中进行细胞外电生理记录是一件难事，通常只有癫痫患者才会同意在其脑内植入电极。但即使是如此少量的数据，也足以让研究者在人类的海马体中发现位置细胞和相位进动，其与啮齿类动物的海马体极为相似。在最近发表于Cell Communication and Signaling（《细胞通讯与信号》）的一篇论文中，约书华 · 雅各布斯（Joshua Jacobs）实验室通过分析神经疾病患者在虚拟现实场景中寻路时其大脑中的海马体内的单细胞神经活动，发现人类海马体中的细胞也能编码位置信息，并会利用西塔序列对之前、之后的路进行表征。[10] 不仅如此，他们还在人脑中的其他区域（如杏仁核）发现了相位进动的现象，说明这些区域的细胞也能编码任务目标（goal）在当前时间点之前和之后的经验。类似对目标等抽象物体的表征也出现在非人灵长类动物的海马体内。另一篇发表在《细胞》（Cell）上的研究文章表明，和位置细胞编码空间一样，编码抽象价值的细胞也存在于猴子的海马体内。这些细胞能编码不同图片的“价值”（此处指这些图片对应的奖励程度），而当猴子看到这些图片时，大脑中进行的海马体活动和啮齿类动物在寻路时的海马体活动极为相似。[11] 这一发现说明不同动物的海马体或许会根据动物常用的认知能力，对不同的外界信息进行类似的表征。从托尔曼经典的行为实验，到奥基夫发现位置细胞，再到最近在灵长类动物脑中的新发现，针对认知地图和位置细胞的研究已经走了很远。但就算是在将近一百年后的今天，仍然还有很多疑问和难题等待我们去回答，比如：位置细胞的表征如何指导动物寻路？大脑在进入睡眠状态后位置细胞为何仍保持活跃？相位进动的机制是什么？海马体凭借什么信号建立起位置细胞的表征？但在光遗传学、大规模电生理记录、双/三光子成像等高新技术迅速发展的21世纪，这些问题的答案或许已经不再遥远。[1] REDISH D. Beyond the Cognitive Map：From Place Cell to Episodic Map[M]. Cambridge (Musachusetts): MIT Press, 1999.[2] TOLMAN E. Cognitive Maps in Rats and Men[J]. The Psychological Review, 1947, 55(4): 189-208.[3] CHEUNG A, BALL D, MILFORD M, et al. Maintaining a Cognitive Map in Darkness: The Need to Fuse Boundary Knowledge with Path Integration[J]. PLoS Comput Biol, 2012, 8(8): e1002651.[4] JOSSELYN S A. Continuing the Search for the Engram: Examining the Mechanism of Fear Memories[J]. Psychiatry Neurosci, 2010, 35(4): 221-228.[5] O'KEEFE J, DOSTROVSKY J. The Hippocampus as a Spatial Map. Preliminary Evidence from Unit Activity in the Freely-moving Rat[J]. Brain Research, 1971, 34(1): 171—175.[6] 准确地说，奥基夫所使用的名称为“位置单元”（place unit），因为他是利用细胞外电生理记录发现这些细胞的，但细胞外记录并没有单个细胞的空间精度，因此以“单元”作为细胞的近似词。[7] O'KEEFE J, RECCE M L. Phase Relationship between Hippocampal Place units and the EEG Theta Rhythm[J]. Hippocampus, 1993, (3): 317-330.[8] KAY K, CHUNG J E, SOSA M, et al. Constant Sub-second Cycling between Representations of Possible Futures in the Hippocampus[J]. Cell, 2020, 180(3): 552—567.[9] MACDONALD C J, LEPAGE K Q, EDEN U T, et al. Hippocampal "Time Cell" Bridge the Gap in Memory for Discontiguous Events[J]. Neuron, 2011, 71(4): 737—749.[10] QASIM S E, FRIED I, Jacobs J. Phase Precession in the Human Hippocampus and Entorhinal Cortex[J]. Cell, 2021, 184(12): 1—14.[11] KNUDSEN E B, WALLIS J D. Hippocampal Neurons Construct a Map of an Abstract Value Space[J]. Cell, 2021, 184(18): 4640—4650.
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