菌群药物临床研究再登JAMA | 热心肠日报
今天是第2505期日报。
JAMA：菌群药物预防艰难梭菌感染复发，再取新进展！
JAMA[IF:157.335]
① VE303是一种由8个共生性梭菌菌株组成的成分明确的混合菌剂；② 开展一项2期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究，纳入79名艰难梭菌感染（CDI）复发高风险受试者，分别服用高剂量VE303、低剂量VE303或安慰剂，每天1次，持续14天，研究VE303预防CDI复发的有效性；③ 第8周时，高剂量VE303组的CDI复发率为13.8%，低剂量VE303组为37.0%，安慰剂组为45.5%；④ 与安慰剂相比，高剂量VE303可预防CDI复发（两组的复发率差异显著）。
VE303, a Defined Bacterial Consortium, for Prevention of Recurrent Clostridioides difficile Infection - A Randomized Clinical Trial
04-15, doi: 10.1001/jama.2023.4314
【主编评语】JAMA最新发表了一项菌群药物预防复发性艰难梭菌感染的2期临床试验结果。结果表明，与安慰剂相比，高剂量（8.0 × 10^9 CFU）的VE303（一种含有非致病性、非致毒性、共生性梭菌菌株的组成明确的口服混合菌剂），可以在艰难梭菌感染（CDI）复发高风险成人中有效预防CDI复发。未来需进一步开展3期临床试验来验证这些发现。（@mildbreeze）
Nature子刊：细菌如何抑制宿主产生I型干扰素，促进定植？
Nature Communications[IF:17.694]
① 肠出血性大肠杆菌(EHEC)的自动转运体F（EhaF）是一种分泌型自身转运体（是一种没有已知固有免疫调节功能的细菌分泌系统），可转移到宿主细胞的细胞质中，抑制对EHEC的IFN反应；② EhaF与MiT/TFE家族转录因子TFE3相互作用并抑制，下调TBK1-IRF3复合物支架蛋白51 TANK的磷酸化，进而降低IRF3活化和I型IFN的表达来抑制细胞因子反应；③ 含有EhaF的上清液本身足以抑制细胞因子反应，其介导的固有和IFN应答抑制促进EHEC在体内的定植和发病。
A bacterial autotransporter impairs innate immune responses by targeting the transcription factor TFE3
04-11, doi: 10.1038/s41467-023-37812-2
【主编评语】I型干扰素（IFNs）是抗菌防御中的重要细胞因子。细菌病原体是否以及如何抑制先天免疫受体驱动的I型IFN表达，目前尚不清楚。Nature Communications近期发表的文章，发现了细菌利用自身转运蛋白EhaF，靶向一种特定的转录因子TFE3，从而抑制I型IFNs的产生，破坏宿主的天然免疫。（@章台柳）
低剂量IL-2治疗中重度溃疡性结肠炎
Gastroenterology[IF:33.883]
① 纳入26名中重度UC患者，每日皮下注射0.3、1或1.5*10^6 IU/m^2的IL-2，持续8周；② 低剂量IL-2的耐受性良好，临床应答率为52.6%，临床缓解率为21.1%，1*10^6 IU剂量组的临床应答率及临床缓解率分别为69.2%及30.8%；③ 低剂量IL-2可增加外周Treg（pTreg），对外周常规T细胞（pTcon）的数量无影响；④ pTreg及pTcon的磷酸化STAT5水平呈剂量依赖性增加，不应答患者的pTcon的磷酸化STAT5水平显著高于应答患者，可能来自于IL-2介导的pTcon活化。
Low-dose IL-2 for the Treatment of Moderate to Severe Ulcerative Colitis
04-06, doi: 10.1053/j.gastro.2023.03.230
【主编评语】Gastroenterology上发表的一项1b/2a期临床试验结果，在26名中重度溃疡性结肠炎（UC）患者中，每日皮下注射低剂量IL-2的耐受性良好，且在8周的诱导治疗中，临床应答率及临床缓解率分别可达约70%及30%。（@aluba）
浙江大学：遗传风险和不良生活方式如何影响IBD风险？
Gut[IF:31.793]
① 对英国生物样本库中超45万人进行前瞻性队列研究，发现遗传风险和不健康的生活方式与克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎（UC）风险独立相关，不存在乘交互作；② 12年随访期内，遗传风险最高和生活方式不健康的人患CD和UC的概率约是遗传风险最低和生活方式健康人的5倍；③ 健康的生活方式在一定程度上可缓解高遗传风险；④ 坚持健康饮食可预防6.32%的CD和4.68%的UC病例；⑤ 应针对遗传风险最高的患者进行多模式生活方式调整，以预防IBD。
Defining gene–lifestyle interactions in inflammatory bowel disease: progress towards understanding disease pathogenesis
04-04, doi: 10.1136/gutjnl-2023-329875
【主编评语】浙江大学的Li Xue团队在Gut发表文章，报道了遗传风险和不健康的生活方式与克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎（UC）风险独立相关，且健康的生活方式或可缓解遗传所带来的风险。（@章台柳）
山东大学：黄曲霉毒素B1诱导小鼠结肠炎
Journal of Hazardous Materials[IF:14.224]
① 通过灌胃实现亚急性暴露于黄曲霉毒素B1（AFB1）在BALB/c小鼠中诱发结肠炎，导致结肠屏障损伤和炎症浸润；② 高剂量AFB1暴露组的结肠和肝组织严重受损；③ AFB1处理诱导氧化应激指标ROS和NO含量增加；④ AFB1处理导致结肠固有层中骨髓免疫细胞的过度募集，尤其是单核细胞/巨噬细胞；⑤ AFB1扰乱M0巨噬细胞极化；⑥ AFB1促进M0巨噬细胞中芳基烃受体（AHR）蛋白水平，同时激活TLR4/NF-kB，并下调STAT3和p-STAT3（ROS阻断剂）表达。
Role of macrophage AHR/TLR4/STAT3 signaling axis in the colitis induced by non-canonical AHR ligand aflatoxin B1
03-23, doi: 10.1016/j.jhazmat.2023.131262
【主编评语】世界卫生组织预计超过6亿例食源性疾病与被病原体或环境污染物污染的食品摄入有关，然而目前对与环境污染物相关的食源性疾病的分子机制的理解仍然难以捉摸。黄曲霉毒素B1是臭名昭著的I类人类致癌物，已经大量研究阐明其致癌机制，然而黄曲霉毒素B1的非致癌毒性，如诱发急性肝损伤、肝炎、腹痛和腹泻等症状的机制尚未完全明确。山东大学周骏团队在Journal of Hazardous Materials发表最新研究性文章，表明亚急性暴露于黄曲霉毒素B1会在BALB/c小鼠中引起结肠炎症，为临床防治黄曲霉毒素B1诱导的炎症综合征提供了重要参考。（@RZN）
江南大学：生命早期肠道菌群如何影响结肠炎易感性？
Research[IF:11.036]
① 与中年时缺失菌群缓解结肠炎相反，幼年时期去除肠道菌群可促进肠上皮细胞的铁死亡从而加剧结肠炎，表明年龄可介导宿主菌群变化；② 移植生命早期而非成年期的菌群到肠炎小鼠体内可抑制铁死亡和改善结肠炎症状；③ 幼年小鼠体内的一类可产生醚脂的厌氧菌丰度较高，可抑制铁死亡，其丰度随年龄增加而减少；④ 生命早期清除厌氧菌会加重结肠炎，该表型可被缩醛磷脂处理所逆转，其可促进m2巨噬细胞的极化和抑制由菌群失调引发的铁死亡。
Early-Life Gut Microbiota Governs Susceptibility to Colitis via Microbial-Derived Ether Lipids
01-10, doi: 10.34133/research.0037
【主编评语】大量的研究表明结肠炎的敏感性与肠道菌群组成有关，结肠炎中氧化过程增加从而使厌氧菌减少而需氧菌增加，然而其中机制并不清楚。近期来自江南大学的刘元法课题组发表在Research的文章对该问题进行了研究，他们发现相较成年小鼠，幼年时期的小鼠体内具有更高丰度的一类可以产生醚脂的厌氧菌，其可抑制结肠炎过程中的铁死亡过程从而缓解结肠炎症状。该发现阐明了早期的肠道菌群可通过产生醚脂从而调控铁死亡和结肠炎的易感性，并提示通过调控醚脂阳性菌群可能是肠道健康和肠道疾病治疗的新策略。（@邓敏）
IBD孕妇使用皮质类固醇，或增加早产风险
BMC Medicine[IF:11.15]
① 利用丹麦国家登记系统建立全国性队列，纳入1995-2015年患IBD女性的所有单胎活产，对比子宫内暴露于皮质类固醇胎儿与未暴露胎儿的结局；② 孕前30天至妊娠早期的任何时间内接受糖皮质激素，相比未接受的孕妇，胎儿严重先天畸形的概率上升28%；③ 孕期任何时间宫内暴露于糖皮质激素后，早产、小于同胎龄儿和5分钟Apgar评分低的校正比值分别为2.45、1.2和0.91 ，新生儿1岁内感染风险上升14%；④ 皮质类固醇对其他出生和生命早期结局无影响。
Adverse birth outcomes and early-life infections after in utero exposure to corticosteroids for inflammatory bowel disease: a Danish nationwide cohort study
04-12, doi: 10.1186/s12916-023-02817-7
【主编评语】系统性皮质类固醇给药常常用于治疗妊娠期炎症性肠病（IBD）发作，但宫内接触皮质类固醇对后代不良出生结局和早期感染风险的影响尚不清楚。BMC Medicine近期发表的文章，通过丹麦的全国性队列研究，发现在子宫内接触皮质类固醇的IBD妇女的孩子，早产风险增加了近2.5倍。但这不能作为调整用药的依据，需进行综合考量。（@章台柳）
结肠上皮细胞表达talin-1抑制小鼠结肠炎发展
Gut Microbes[IF:9.434]
① Talin-1是一种结构蛋白，通过直接影响整合素连接肌动蛋白细胞骨架与细胞外基质；② 肠上皮缺失Talin-1导致小鼠结肠疾病的敏感性增加；③ Talin-1缺失导致小鼠存活率降低，定植率、结肠重量和结肠炎增加，与肌动蛋白聚合减少和表达髓过氧化物酶的中性粒细胞浸润增加有关，但更多的细菌深入结肠隐窝；④ 结肠上皮（CEC）Talin-1缺失导致T细胞的招募和激活受损，柠檬酸杆菌诱导的结肠粘膜增生加剧，与CEC凋亡减少和腺体底部增殖细胞拥挤有关。
Epithelial talin-1 protects mice from Citrobacter rodentium-induced colitis by restricting bacterial crypt intrusion and enhancing t cell immunity
03-23, doi: 10.1080/19490976.2023.2192623
【主编评语】Gut Microbes近期发表的文章，在柠檬酸杆菌诱导的结肠炎种，结肠上皮细胞表达的Talin-1对上皮更新和炎性T细胞反应的调控中非常重要，且结肠上皮细胞表达Talin-1是限制（而不是促进）柠檬酸杆菌对肠道的感染。（@章台柳）
ROS响应性纳米载体缓解小鼠结肠炎
Molecular Therapy[IF:12.91]
① 开发活性氧（ROS）响应性叶酸（FA）功能化纳米颗粒（NP）用于递送Pterosilbene（PSB）治疗UC；② PSB@NP-FA可响应ROS释放并清除，保护细胞免受H2O2的氧化损伤；③ FA修饰后，PSB@NP-FA可被RAW 264.7和Colon-26细胞内化，并偏向于定位在发炎部分；④ 在DSS诱导结肠炎模型中，PSB@NP-FA显示出显著的ROS清除能力和抗炎活性，通过调节DC、促进巨噬细胞极化和调节T细胞浸润改善结肠炎；⑤ PSB和地塞米松（DEX）联用增强了结肠炎的治疗效果。
Reactive Oxygen Species-Responsive Nanocarrier Ameliorates Murine Colitis by Intervening Colonic Innate and Adaptive Immune Responses
02-27, doi: 10.1016/j.ymthe.2023.02.017
【主编评语】溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性或复发性炎症性疾病，治疗效果有限。Pterosilbene（PSB）是一种基于多酚的抗氧化剂，因其抗炎和抗氧化活性而受到广泛关注。西安交通大学的涂康生、张明真和杭州医学院的许秋然合作在Molecular Therapy发表文章，开发了一种活性氧（ROS）响应性叶酸（FA）功能化纳米颗粒（NP），用于有效递送PSB治疗UC。这种具有ROS响应和ROS清除的纳米载体或可作为UC的替代治疗方法，也可以作为经典抗炎药的增强剂。（@章台柳）
镓68标记的PET/MR或可用于肠纤维化检测
Radiology[IF:29.146]
① 纳入14例有肠梗阻症状并计划手术切除的克罗恩病患者，对51个肠段进行镓68标记的成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI） PET/MR肠道造影；② 术后切除肠段的组织病理学分析发现28个肠段发生纤维化，纤维化肠段的镓68-FAPI的摄取量（SUVmax）显著高于无纤维化肠段；③ 镓68-FAPI的SUVmax可区分肠道是否纤维化，特征曲线下面积0.94、敏感性0.93、特异性0.83，可区分重度及轻微至中度纤维化，也可区分纤维化合并活动性炎症与单独的炎症或纤维化。
Evaluation of Intestinal Fibrosis with 68Ga-FAPI PET/MR Enterography in Crohn Disease
02-28, doi: 10.1148/radiol.222389
【主编评语】慢性或严重炎症中间充质细胞产生细胞外基质成分修复组织损伤可导致肠纤维化。克罗恩病患者中，肠纤维化并形成肠道狭窄是常见的并发症，区分肠道炎症和纤维化对克罗恩病的治疗是有益的。目前的超声或MRI等成像手段还不能准确区分炎症和纤维化组织，血清学、遗传标志物或肠道活检也不能满足临床检测需求。镓68标记的成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）PET/MR肠道造影是一种新的成像技术，可靶向肠肌成纤维细胞。奥地利维也纳医科大学研究人员近日在Radiology发表文章，证实中，镓68-FAPI PET/MR肠道造影可用于量化和诊断克罗恩病患者的肠纤维化，有助于区分炎症或肠纤维化的克罗恩病患者从而辅助治疗决策。（@芥末）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，阿当，RZN，章台柳，阿童木
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