NEJM重磅：幽门螺杆菌+基因突变，双重打击促胃癌 | 热心肠日报
今天是第2497期日报。
NEJM：幽门螺杆菌、同源重组基因与胃癌
New England Journal of Medicine[IF:176.079]
① 纳入日本生物银行中10426例胃癌患者和38153例对照者进行基因组测序，发现APC、ATM、BRCA1、BRCA2、CDH1、MLH1、MSH2、MSH6和PALB2等9个基因的种系致病性突变与胃癌风险增加有关；② 另纳入1433例胃癌患者和5997例对照者，发现致病性突变与幽门螺杆菌（Hp）感染对胃癌风险存在加性相互作用；③ 同源重组相关基因ATM、BRCA1、BRCA2、PALB2与Hp感染的加性相互作用更显著，且Hp感染者中，上述基因致病性突变携带者的胃癌累积风险更高。
Helicobacter pylori, Homologous-Recombination Genes, and Gastric Cancer
03-30, doi: 10.1056/NEJMoa2211807
【主编评语】幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是胃癌的环境危险因素。癌基因的种系致病性突变也显著增加胃癌风险。然而，二者的相互作用尚未得到充分研究。日本理化学研究所综合医学科学中心研究人员近日在New England Journal of Medicine发表文章，纳入日本生物银行队列和爱知癌症中心医院流行病学研究项目队列参与者，证实幽门螺杆菌感染增加了同源重组基因中种系致病性突变相关的胃癌风险，进一步阐明了胃癌发生发展中的基因-环境相互作用，强调了同源重组基因致病性突变携带人群筛查和根除幽门螺杆菌感染的重要性。（@芥末）
JAMA子刊：韩国成人膳食纤维摄入量与胃肠道癌症间有何关联？
JAMA Network Open[IF:13.353]
① 纳入平均年龄为52.5岁的9246名参与者（女性占63.8%），在中位随访7.8年后，发现163例胃肠道癌（GIC）病例；② 基于含106项的食物频率问卷构建了模型，其中模型1包括年龄、性别和总能量摄入，模型2包括肥胖、饮酒、共病及红肉摄入等，发现在两种模型中总膳食纤维摄入量越高，GIC发生率越低；③ 模型2中还观察到总膳食纤维摄入量与胃癌有关；④ 不同食物来源（即谷物、蔬菜和水果）的膳食纤维摄入量与GIC风险呈正相关，但无统计学意义。
Association of Dietary Fiber Intake With Gastrointestinal Tract Cancer Among Korean Adults
03-24, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.4680
【主编评语】流行病学研究表明，膳食纤维对胃肠道癌症（GICs）有有益作用。近日，韩国研究人员在JAMA Network Open发表最新研究，纳入平均年龄为52.5岁的9246名参与者，在中位随访7.8年后，识别到163例GIC病例，发现增加膳食纤维摄入量有利于预防GICs，值得关注。（@九卿臣）
JAMA子刊：75岁以上人群结肠镜检查的使用频率和结果
JAMA Internal Medicine[IF:44.409]
① 纳入7067例年龄>75且在门诊接受结肠镜筛查的老年人，76岁至80岁且预期寿命低于10年的患者进行结肠镜检查的比例在两性中均为30%；② 随着年龄增长，比例增加，81岁至85岁男性和女性分别增加至82%和61%（总计71%），85岁以上增加至100%；③ 需要住院治疗的不良事件在10天时很常见（13.58/1000），并随着年龄的增长而增加，尤其是85岁以上的患者；④ 晚期肿瘤的检出率在76至80岁的患者中为5.4%，在81至85岁和85岁以上分别为6.2%和9.5%。
Frequency of Use and Outcomes of Colonoscopy in Individuals Older Than 75 Years
04-03, doi: 10.1001/jamainternmed.2023.0435
【主编评语】JAMA Internal Medicine近期发表的文章，报道了75岁以上且预期寿命低于10年的患者使用结肠镜检查的比例、相关副作用以及检查结果。（@章台柳）
Science子刊：细胞状态可塑性的异常先于结直肠癌的发生
Science Advances[IF:14.957]
① 基因工程和致癌物诱导肠道肿瘤小鼠模型显示，分化受损是癌症发展之前的保守事件；② 对小鼠模型和遗传性息肉患者的癌前病变进行单细胞测序，癌症是由异常转录状态引发，特征是Ly6a (Sca-1) 标记的再生和重新激活胎儿肠道基因，如Tacstd2 (Trop2)；③ 单细胞测序结果表明Sox9失活阻止腺瘤形成，阻碍再生和胎儿程序出现，恢复多向分化；④ 抑制Sox9减少Apc失活导致的再生和胎儿基因染色质可及性扩大；⑤ 腺瘤依赖SOX9维持发育重编程和防止分化。
Aberrant cell state plasticity mediated by developmental reprogramming precedes colorectal cancer initiation
03-29, doi: 10.1126/sciadv.adf0927
【主编评语】细胞状态可塑性在成人上皮细胞中被精确调控以预防癌症。Science Advances近期发表的文章，发现异常的细胞状态可塑性（具体表现在再生活性不减弱和发育重编程）出现在癌症发生之前，且SOX9在发育重编程和分化中具有重要作用。（@章台柳）
炎症性肠病增加结直肠息肉风险
Journal of Crohn's and Colitis[IF:10.02]
① 纳入瑞典41880例炎症性肠病（IBD）患者（首次确诊中位年龄50.4岁，男女比例0.84），并匹配等量健康人作为对照，中位随访7.3年；② 随访期间，IBD患者和健康对照各有3.9%、2.7%发生肿瘤性结肠息肉，IBD患者的发病风险较健康对照增加23%（发病率46.1 vs 34.2/10万人-年）；③ IBD患者患无柄锯齿状息肉和传统锯齿状腺瘤的风险分别增加750%和72%，且IBD诊断后10年内发生息肉风险尤其升高；④ 溃疡性结肠炎患者发生息肉的风险高于克罗恩病患者。
Inflammatory Bowel Disease and Risk of Colorectal Polyps: A nationwide population-based cohort study from Sweden
03-30, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjad056
【主编评语】炎症性肠病（IBD）患者因长期慢性肠道炎症而发生结直肠肿瘤的风险显著增加，但关于IBD患者结直肠息肉发病率特别是特定组织学息肉类型发生风险的研究较少。美国和瑞典研究人员近日在Journal of Crohn's and Colitis发表了一项瑞典全国性的基于人群的队列研究结果，IBD患者患肿瘤性结直肠息肉的风险显著增加，强调IBD患者，尤其是患病超过10年或溃疡性结肠炎患者，应当加强对结肠息肉的关注。（@芥末）
国内团队Cell子刊：食管癌前病变如何演进到食管癌？
Cancer Cell[IF:38.585]
① 对29例食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的79个多阶段食管病变进行单细胞转录组测序和空间转录组分析，发现随着ESCC肿瘤发生过程，上皮细胞中ANXA1的表达逐渐被抑制；② ANXA1是成纤维细胞上FPR2的配体，FPR2维持成纤维细胞的稳态；③ ANXA1缺失导致正常成纤维细胞不受控制地转化为癌相关成纤维细胞（CAFs），恶性上皮细胞分泌的TGF-β可增强这种转化；④ ANXA1的表达被抑制是由其转录因子KLF4被抑制引起的。
Epithelial cells activate fibroblasts to promote esophageal cancer development
03-23, doi: 10.1016/j.ccell.2023.03.001
【主编评语】食管鳞状细胞癌（ESCC）是通过多阶段上皮性癌症形成发展而来的，即从正常上皮、低和高级别上皮内瘤变到浸润性癌。然而，癌前病变如何发展为癌症尚不明确。中国医学科学院肿瘤医院的吴晨和Lin Dongxin合作在Cancer Cell发表文章，发现随着ESCC逐渐进展，上皮细胞中ANXA1表达逐渐被抑制。上皮细胞和成纤维细胞之间ANXA1-FPR2配体受体相互作用被抑制，导致肿瘤相关成纤维细胞的形成，从而促进ESCC进展。（@章台柳）
国内团队：冷套圈切除术治疗结肠息肉更加安全
Annals of Internal Medicine[IF:51.598]
① 纳入4270例40岁以上且至少有1个4-10mm结肠息肉的患者，1:1随机分为2组，分别行冷套圈切除术（CSP）与热套圈切除术（HSP），术后随访14天；② CSP与HSP相比，延迟性出血率较低（0.4% vs. 1.5%），严重延迟性出血较少（0.05% vs. 0.4%）；③ CSP与HSP相比，平均切除时间较短（119 s vs. 162.9 s），患者急诊就诊次数较少，但组织取出、整块切除和全组织切除成功率无显著差异；④ CSP优于HSP，显著降低结肠小息肉切除术后延迟性出血风险。
Cold Versus Hot Snare Polypectomy for Small Colorectal Polyps - A Pragmatic Randomized Controlled Trial
02-21, doi: 10.7326/M22-2189
【主编评语】结肠镜下息肉切除术在预防结直肠癌中起着关键作用。传统的热套圈切除术（HSP）采用电灼烧的方式进行息肉切除，可能造成肠粘膜下层血管损伤，带来延迟性出血甚至肠穿孔风险。采用机械横切方式的冷套圈切除术（CSP）被认为可以显著降低上述风险，但在普通人群中还缺乏支持其安全性的直接证据。台湾大学医学院附设医院近日在Annals of Internal Medicine发表了一项临床试验结果，发现与HSP相比，CSP降低了结肠小息肉切除后延迟性出血事件的风险，未治疗结肠小直径息肉提供了循证指导。（@芥末）
新方法促进结直肠癌的个性化治疗
Journal of Experimental and Clinical Cancer Research[IF:12.658]
① 对一线CRC化疗（FOLFOXIRI）敏感或耐药细胞中，使用治疗引导的多药优化（TGMO），来确定四种低剂量协同优化药物组合（ODC）；② 所有ODC活性在原发性或转移性CRC患者来源的类器官（PDO）进行验证；③ CMS4/CRIS‐A肝转移（IV期）CRC患者的PDO中，瑞戈非尼[1mM]、维穆拉非尼[11mM]，帕博西替尼[1mmM]和拉帕替尼[0.5mM]组成的ODCs，对细胞活力的抑制高达88%，显著优于临床剂量的FOLFOXIRI；④ 基于患者特异性TGMO的ODCs，疗效优于FOLFOXIRI。
Platform combining statistical modeling and patient-derived organoids to facilitate personalized treatment of colorectal carcinoma
04-03, doi: 10.1186/s13046-023-02650-z
【主编评语】Journal of Experimental and Clinical Cancer Research近期发表的文章，提出一种新的方法，通过将体外类器官功效的测试与对结果进行数学建模分析相结合，为结直肠癌患者设计个性化治疗。该方法允许在临床相关的时间范围内，优化患者的多药组合。（@章台柳）
张和平等：补充益生菌Probio-M9可增强anti-PD-1的抗肿瘤免疫疗效！
EBioMedicine[IF:11.205]
① 以CT26结肠癌荷瘤小鼠为模型，预防性和治疗性补充Probio-M9可显著提高抗PD-1的肿瘤抑制作用，增强抗肿瘤免疫应答；② 补充Probio-M9可显著增加有益菌丰度，上调SCFAs水平，联合治疗会改变小鼠血清中鸟苷、α-酮戊二酸、吡哆醇等代谢物水平；③ α-酮戊二酸含量与SCFAs和肿瘤抑制指标显著相关，且在Probio-M9处理组中显著富集；④ 以Probio-M9处理组粪便为供体，移植肠菌或代谢物均使受体小鼠重现与供体相似的菌群、代谢物和肿瘤抑制效果。
Lacticaseibacillus rhamnosus Probio-M9 enhanced the antitumor response to anti-PD-1 therapy by modulating intestinal metabolites
04-05, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104533
【主编评语】免疫检查点阻断是一种肿瘤免疫治疗的突破性技术。肠道菌群的存在、组成和多样性水平直接影响宿主的免疫应答效率和癌症治疗效果。不同益生菌菌株对免疫检查点抑制剂的协同作用途径具有特异性。近日，内蒙古农业大学张和平团队在EBioMedicine发表最新研究，以CT26结肠癌荷瘤小鼠为模型，发现预防性和治疗性补充益生菌Probio-M9可调节并改善菌群的多样性和微生物组成，提高肠道菌群-宿主免疫的关键代谢物α-酮戊二酸的合成，进而显著提升抗PD-1的肿瘤抑制作用，增强抗肿瘤免疫应答。总之，本研究为发掘和利用能够有效促进ICB疗效的功能益生菌，以及为探索益生菌在肿瘤免疫治疗中的协同作用和菌群宿主互作机制提供新的依据和指导，值得关注和精读。（@九卿臣）
国内团队：茶叶外泌体可抑制小鼠乳腺癌
Journal of Nanobiotechnology[IF:9.429]
① 从茶叶中提取并纯化外泌体样纳米颗粒（TLNT），平均直径166.9nm，表面携带-28.8mV的负电荷；② TLNT中包含脂质、蛋白质、药理活性分子等功能组分，在体外可被乳腺癌细胞系（4T1）有效内吞；③ TLNT可增加2.5倍的胞内活性氧，导致线粒体损伤，并抑制细胞周期，从而导致肿瘤细胞的凋亡；④ 静脉注射或口服TLNT，均可通过直接促凋亡作用，或通过调节菌群，抑制小鼠的乳腺癌生长；⑤ 静脉注射（而非口服）TLNT可产生明显的肝肾毒性及免疫活化。
Tea leaf-derived exosome-like nanotherapeutics retard breast tumor growth by pro-apoptosis and microbiota modulation
01-04, doi: 10.1186/s12951-022-01755-5
【主编评语】西南大学的肖波团队与成都中医药大学的章津铭团队在Journal of Nanobiotechnology上发表的一项最新研究结果，从茶叶中提取纯化的外泌体可通过诱导线粒体损伤，并抑制细胞周期，从而在体外促进乳腺癌细胞系的凋亡。在小鼠体内，茶叶外泌体可通过促凋亡作用，并调节菌群，从而抑制乳腺癌生长。（@aluba）
感谢本期日报的创作者：芥末，Sunflower，章台柳，DM，九卿臣，aluba
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