78分综述详解：病菌如何突破肠道防线影响全身？ | 热心肠日报
今天是第2324期日报。
Nature Reviews：病菌如何突破肠道防线造成系统性影响（综述）
Nature Reviews Microbiology[IF:78.297]
① 肠道局部感染时病菌破坏黏膜、黏液屏障结构、功能及其完整性，进而定植上皮细胞；② 入侵病菌进一步内化、劫持上皮细胞通路信号，通过细胞旁和跨细胞路径损毁细胞间连接与互作；③ 此外病菌还会诱导上皮细胞极化失调，引发肠漏，使感染加剧；④ 病菌介导的肠道屏障彻底破坏，造成共生菌、其它微生物、内毒素、蛋白酶等被动通过上皮，引发全身性反应；⑤ 过度免疫反应和系统炎症加剧组织损伤，造成肠道干细胞功能信号受损，阻碍修复、再生过程。
Impact of enteric bacterial infections at and beyond the epithelial barrier
09-29, doi: 10.1038/s41579-022-00794-x
【主编评语】肠道感染造成局部组织损伤、屏障功能破坏，引发慢性、系统性炎症和免疫反应加之组织修复再生，都是紧密交织在一起的过程，但却常常被分开讨论。Nature Reviews Microbiology最近发表的综述，基于新技术的发展，包括类器官、时空转录组和活体成像等，对该复杂问题进行了整合性的论述。（@好雨）
维生素B5或有益于预防和治疗结肠炎
Gut[IF:31.793]
① IBD患者结肠细胞中泛酰巯基乙胺酶VNN1表达增加，且与IBD严重程度呈正相关；② 小鼠肠上皮细胞过表达VNN1、补充VNN1的酶促反应底物（泛酰巯基乙胺）或产物（半胱胺+维生素B5）能预防或缓解DSS的诱导结肠炎；③ VNN1过表达可增加结肠细胞辅酶A的生物合成，并促进肠道菌群生成短链脂肪酸（丁酸为主），从而增强结肠细胞的代谢适应及对炎症的抵抗能力；④ IBD患者尿液硫酸吲哚酚含量升高，或可作为VNN1高表达，即IBD进展或疗效的新生物标志物。
Harnessing the Vnn1 pantetheinase pathway boosts short chain fatty acids production and mucosal protection in colitis
09-29, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325792
【主编评语】炎症性肠病（IBD）不仅破坏肠道菌群造成丁酸产生减少，而且无法供应结肠细胞代谢需求的辅酶A，导致结肠细胞的代谢模式改变。VNN1是一种泛酰巯基乙胺酶，可将泛酰巯基乙胺降解为半胱胺和辅酶A生物合成的前体维生素B5。VNN1已被确定为多种炎症性疾病的标志物，但其对肠道炎症的影响尚不明确。近期，法国艾克斯-马赛大学Franck Galland及其团队在Gut发表研究文章，报道了IBD患者结肠中VNN1表达升高，并在小鼠模型中证明VNN1及其参与的泛酰巯基乙胺代谢过程是肠道细胞保护的重要机制，补充VNN1的底物或者产物维生素B5或可成为预防和治疗IBD的新手段。（@芥末）
可预测急性严重溃疡性结肠炎患者的类固醇应答的预后指数
Gut[IF:31.793]
① 在2015-2019年间的117名ASC患者的131次住院中，15%需要结肠切除，显著低于1992-1993年间的29%；② 2015-2019年间，54%的患者接受了补救治疗（环孢素与抗TNF药物各27%），显著高于1992-1993年间的27%；③ 基于住院期间的C反应蛋白（≥100mg/L）、白蛋白（≤25g/L）及UCEIS评分（≥4或≥7）构建的4分模型可预测患者对类固醇的不应答；④ 在验证队列中，评分为0、1、2、3、4的患者的类固醇应答率分别为100%、75.0%、54.9%、18.2%及0%。
Early management of acute severe UC in the biologics era: development and international validation of a prognostic clinical index to predict steroid response
09-28, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327533
【主编评语】Gut上发表的一项最新研究结果，在2015-2019年间的117名急性严重结肠炎（ASC）患者的131次住院中，相比于1992-1993年间的数据，结肠切除率显著降低了约50%。基于C反应蛋白、白蛋白及UCEIS评分，可准确预测患者对类固醇治疗的应答。（@aluba）
南京大学Nature子刊：体内自组装siRNA或可用于联合治疗结肠炎？
Nature Communications[IF:17.694]
① 将天然存在的胞外小泡循环系统与人工遗传回路结合，将小鼠的肝脏重构成可产生和分泌siRNA的器官，通过循环胞外小泡促进siRNA在体内传递；② 利用该策略对结肠炎多靶基因（TNF-α、B7-1和整合素α4）同时干预，可协同治疗结肠炎动物模型，且治疗效果优于单独靶向TNF-α的英夫利昔单抗；③ 通过AAV8-TBG搭载核心元件，慢性结肠炎模型中，实现单次注射诱导TNF-α、B7-1和整合素α4的大量和持久抑制。
In vivo self-assembled siRNA as a modality for combination therapy of ulcerative colitis
09-28, doi: 10.1038/s41467-022-33436-0
【主编评语】溃疡性结肠炎是一个多因素、多步骤的过程，仅阻断单一炎症细胞因子或免疫靶点可能不足以治愈这种疾病。基于小干扰RNA（siRNA）疗法为溃疡性结肠炎的联合治疗提供了一种有吸引力的策略，然而，开发合适的siRNA体内给药系统仍是相关治疗的主要瓶颈。近日，南京大学张辰宇、陈熹、张骑鹏及团队在Nature Communications发表最新研究，利用合成生物学设计理念，向小鼠静脉注射可表达TNF-α siRNA、B7-1 siRNA和整合素α4 siRNA的合成生物学基因环路，将小鼠的肝脏重构成可产生和分泌siRNA的器官，利用机体自身的外泌体分泌和传输途径，实现siRNA在体内稳定的生产和传输。总之，本研究为溃疡性结肠炎建立了一种可行的联合治疗策略，值得关注。（@九卿臣）
JAMA子刊：维多珠单抗治疗老年炎症性肠病失败风险较高
JAMA Network Open[IF:13.353]
① 纳入754名老年炎症性肠病（IBD）患者，377例（平均61.2岁）维多珠单抗治疗，377例（平均61.3岁）肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂治疗，随访32-40周；② 与TNF拮抗剂相比，维多珠单抗治疗失败风险增加了31%，其中IBD相关住院和腹部手术风险分别增加48%、139%；③ 亚组分析表明，维多珠单抗治疗失败风险在克罗恩病中增加77%，在溃疡性结肠炎中与TNF拮抗剂类似；④ 无论总体还是IBD亚型中，两种疗法发生严重感染、心血管不良事件的风险均类似。
Comparative Outcomes and Safety of Vedolizumab vs Tumor Necrosis Factor Antagonists for Older Adults With Inflammatory Bowel Diseases
09-30, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.34200
【主编评语】约有1/3的炎症性肠病（IBD）患者是老年人，老年IBD患者的发病率、患病率和医疗费用增加迅速。但IBD临床试验中老年人比例较低，这使得老年IBD患者缺乏循证治疗指导并面临较大的治疗风险。近日，加州大学圣迭戈分校的Siddharth Singh等人在JAMA Network Open发表文章，表明与TNF拮抗剂相比，维多珠单抗治疗在老年IBD患者中有较有更高的失败风险，但二者的安全性类似，为老年IBD患者治疗提供了用药证据。（@芥末）
Nature子刊：IgE中和+长双歧杆菌可有效缓解小鼠的食物过敏反应
Nature Communications[IF:17.694]
① 基于高亲和力IgE受体FcεRIα与IgD/IgG4混合Fc结构域，构建融合蛋白IgE-TRAP，以降低IgG1的Fc结构域介导的副作用；② 相比于奥马珠单抗，IgE-TRAP与IgE结合的亲和力显著提升，并可更有效地抑制IgE与FcεRI的结合以及肥大细胞脱粒；③ IgE-TRAP在体内的生物活性受到其唾液酸含量影响；④ 在食物过敏小鼠模型中，IgE-TRAP与长双歧杆菌联用可增强疗效，相比单独使用IgE-TRAP可进一步降低肥大细胞数量及游离IgE水平，并抑制杯状细胞增生。
Combined IgE neutralization and Bifidobacterium longum supplementation reduces the allergic response in models of food allergy
09-27, doi: 10.1038/s41467-022-33176-1
【主编评语】IgE中和抗体可缓解过敏症状，但大多数IgE中和抗体为IgG1型，与Fc结构域介导的副作用相关。Nature Communications上发表的一项最新研究结果，开发了一种基于FcεRIα及IgD/IgG4混合Fc结构域的融合蛋白，相比奥马珠单抗，其结合IgE的亲和力更高。联用该融合蛋白与长双歧杆菌，可更有效地缓解食物过敏小鼠的过敏反应。（@aluba）
FPIAP婴儿患者肠道菌群变化或先于症状改变
Microbiome[IF:16.837]
① 采用巢式病例对照研究设计，为81名食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎（FPIAP）婴儿患者匹配79名对照，年龄为1周至1岁，并纵向收集954份粪便进行分析；② 与对照相比，FPIAP婴儿症状期有一些关键菌群差异，主要是肠杆菌（ Enterobacteriaceae）的一个属丰度较高，梭菌（ Clostridiales ）的一个科的丰度较低，甚至一些显著性种群差异比症状更早被发现；③ 但是，FPIAP婴儿与对照组的菌群丰富度和稳定性无一致性纵向差异。
Longitudinal disease-associated gut microbiome differences in infants with food protein-induced allergic proctocolitis
09-23, doi: 10.1186/s40168-022-01322-y
【主编评语】食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎（FPIAP）婴儿患者肠道菌群发生明显变化，尤其是肠杆菌和梭菌。并且，本文发现这些菌群的变化可能要先于其症状的改变。这些发现将为FPIAP和后序食物过敏等的治疗提供理论依据。（@Bingbing）
Science子刊：慢性疲劳综合征患者的鞭毛蛋白抗体应答异常
Science Advances[IF:14.957]
① 纳入40名ME/CFS患者及40名健康对照，基于噬菌体文库展示的244000种抗原肽，对针对菌群及病毒抗原的血清抗体应答进行对比分析；② 相比于健康对照，严重ME/CFS患者的针对鞭毛蛋白的抗体应答过度表达，并表现出不同的针对毛螺菌科细菌的鞭毛蛋白的血清抗体谱；③ 基于抗体应答谱的机器学习算法诊断ME/CFS的AUC可达0.67，结合传统的血液学检测与抗体应答谱，可将AUC提升至0.85。
Systemic antibody responses against human microbiota flagellins are overrepresented in chronic fatigue syndrome patients
09-23, doi: 10.1126/sciadv.abq2422
【主编评语】肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）是一种衰竭性疾病，病因及发病机制并不明确。Science Advances上发表的一项最新研究结果，发现相比于健康对照，ME/CFS患者的针对菌群鞭毛蛋白的血清抗体应答过度表达。（@aluba）
国内团队：雌激素受体缺陷可加重肠炎引发的小鼠焦虑样行为
Microbiome[IF:16.837]
① DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，与野生型（WT）相比，雌激素受体β（ER β）缺失小鼠肠道菌群α多样下降、β多样性改变，结肠炎症状显著加重；② DSS诱导ER β缺失小鼠发生明显的焦虑样行为，且同笼饲养实验表明焦虑样行为与ER β缺失导致的肠道菌群改变有关；③ ER β缺失小鼠神经炎症与WT小鼠相当，但下丘脑-垂体-肾上腺( HPA )轴亢进，或是焦虑样行为的原因；④ ER β缺失小鼠HPA轴的亢进可能是由下丘脑中ErbB4及其下游基因表达下调导致的。
Estrogen receptor β deficiency impairs gut microbiota: a possible mechanism of IBD-induced anxiety-like behavior
09-29, doi: 10.1186/s40168-022-01356-2
【主编评语】炎症性肠病（IBD）患者经常出现焦虑和抑郁等精神病共病，对患者的生理和心理健康造成极大影响。肠道菌群紊乱相关的脑肠轴失调可能是造成（IBD）及其精神病共病的原因之一，而雌激素受体β已被发现与IBD、小鼠焦虑行为相关。近日，陆军军医大学范晓棠、休斯顿大学Jan‑Ake Gustafsson、苏州大学徐兴顺及其团队在Microbiome发表研究文章，发现雌激素受体β敲除导致的肠道菌群失调引发下丘脑-垂体-肾上腺过度活动，与IBD和焦虑样行为的发展相关，为IBD的精神病共病潜在的治疗途径。（@芥末）
南昌大学第二附属医院：肠道菌群介导饮食限制对淋巴细胞生成的抑制
Gut Microbes[IF:9.434]
① 对小鼠进行为期4周30%的饮食限制（DR）后，DR小鼠的体重和淋巴细胞生成显著减少；② 通过抗生素消除DR小鼠肠道菌群后可削弱DR对淋巴细胞生成的抑制作用；③ DR小鼠淋巴细胞中的糖酵解显著下调，使用2-DG抑制抗生素处理DR小鼠的糖酵解后，可降低抗生素对淋巴细胞生成的促进作用；④ DR导致肠道中产丁酸菌丰度上升，参与丁酸合成的关键基因But表达显著增加；⑤ 对非DR小鼠补充丁酸后，可下调其淋巴细胞中的糖酵解，从而抑制淋巴细胞生成。
Gut microbiota mediates the inhibition of lymphopoiesis in dietary-restricted mice by suppressing glycolysis
09-01, doi: 10.1080/19490976.2022.2117509
【主编评语】饮食限制（DR）是延长健康寿命的最有力的干预措施之一，仍然处于抗衰老干预研究的前沿。但DR对淋巴系的严重抑制作用仍然是其主要负面影响之一，降低了其对机体健康的总体有益影响。然而，DR抑制淋巴系统的潜在机制仍有待探索。来自南昌大学第二附属医院的汤多壮等人发表在Gut Microbes上的一项研究发现，肠道菌群通过下调淋巴细胞中的糖酵解途径介导了DR对淋巴细胞生成的抑制，表明肠道菌群或可作为改善DR对淋巴细胞生成的负面影响的一个潜在靶点，对促进健康衰老具有重要意义。（@EADGBE）
感谢本期日报的创作者：陈春萌，阿童木，aluba，WK红叶，upupup，阿包
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