《柳叶刀》27页长文聚焦：系统剖析抗生素及耐药的危害 | 热心肠日报
今天是第2072期日报。
Lancet：不容小觑！抗生素滥用每年直接致死127万人（综述）
Lancet[IF:79.321]
① 2019年，与细菌性抗生素耐药（AMR）相关死亡人数约495万，其中127万人直接死于AMR；② 下呼吸道、血液、腹部感染是耐药性细菌致死的主要原因；③ 归因于AMR的全年龄死亡率在撒哈拉以南非洲地区最高，最常见的原因是肺部感染；④ 6种耐药性细菌（大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、鲍曼杆菌和铜绿假单胞菌）导致了70%的AMR死亡；⑤ 预防和控制、疫苗接种、减少抗生素接触和使用、开发新型抗生素是应对AMR挑战的干预策略。
Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis
01-19, doi: 10.1016/S0140-6736(21)02724-0
【主编评语】多年来，抗生素耐药性（AMR）被视为全球人类健康的重大威胁之一。尽管许多国家制定了应对这一日益严重的致命问题的计划，但由于缺乏有力数据的证据来量化和使决策者认识到这一问题，这些计划在中低收入国家的实施一直停滞不前。当细菌的进化方式使它们不受现有治疗的影响时，就会出现AMR，从而使感染更难治疗，并且通常会导致以前可以预防的死亡。近日，全球多中心研究人员联合在权威期刊《The Lancet》上发表了一项关于细菌性AMR的系统综述，其分析了204个国家的数据，表明AMR现在是全球主要死因，超过了许多公认的死亡原因，强调了迫切需要扩大对抗抗生素耐药性的行动，并概述了决策者立即采取的有助于拯救生命和保护卫生系统的行动。（@EADGBE）
王欢+司同：新型肽酶参与羊毛硫肽抗生素的生物合成
Angewandte Chemie International Edition[IF:15.336]
① 大鼠肠道细菌解淀粉芽孢杆菌中amy生物合成基因簇由羊毛硫肽合成酶amyKC、S8家族丝氨酸肽酶amyP、转运蛋白amyT和7个含不同前导肽（LP）的羊毛硫肽amyA(I)-(VII)组成；② AmyKC可催化AmyA(I)和AmyA(V)形成III型羊毛硫肽特有的labionin结构；③ 重组AmyP可特异性切割修饰后AmyA(I)-(VII)的LP，S395是关键位点；④ LP的保守基序(T/S/A)EVE对AmyP的底物识别是必需的；⑤ 去除LP的修饰后AmyA(I)仅对19种肠道细菌中的巨大芽胞杆菌R28菌株有抑菌活性。
Biosynthesis of Gut-Microbiota-Derived Lantibiotics Reveals a Subgroup of S8 Family Proteases for Class III Leader Removal
2021-12-10, doi: 10.1002/anie.202114414
【主编评语】羊毛硫肽化合物（Lantibiotics）是由核糖体合成并经过翻译后修饰得到的一大类肽类天然产物。这类化合物广泛的产生于不同种类的细菌，具有丰富的结构和生物活性多样性，为活性药物研究和开发提供重要的来源。南京大学的王欢课题组和中国科学院深圳先进技术研究院的司同课题组合作在Angewandte Chemie International Edition上发表的一项研究，在模式动物大鼠肠道菌中发现了一类新颖的窄谱羊毛硫肽抗生素amylopeptins，解析了基因簇内S8家族丝氨酸肽酶AmyP如何参与前导肽移除和抗生素活性的激活。本工作首次报道了具有特异性识别位点的肽酶可以参与III型羊毛硫肽生物合成过程，为天然产物研究领域提供了重要借鉴意义。（@EADGBE）
基于SCFA的膳食补充剂，或可改善1型糖尿病
Microbiome[IF:14.65]
① 纳入20名1型糖尿病患者，服用乙酸和丁酸改性的高直链玉米抗性淀粉（HAMSAB）6周，随访12周；② 服用HAMSAB后，粪便和血浆中SCFAs（乙酸、丙酸和丁酸）浓度增加，与肠道菌群组成及功能变化（如促进糖异生）一致；③ 血糖控制和胰岛素需求未改变，但SCFAs浓度最高的患者表现出最好的血糖控制；④ 长双歧杆菌、青春期双歧杆菌和维生素B7的产生，与较低的糖化血红蛋白和基础胰岛素需求相关；⑤ HAMSAB干预后，血液B和T细胞增加，促炎标志物减少。
Metabolite-based dietary supplementation in human type 1 diabetes is associated with microbiota and immune modulation
01-19, doi: 10.1186/s40168-021-01193-9
【主编评语】肠道菌群产生的短链脂肪酸（SCFA）具有有益的抗炎和稳定肠道内环境的作用，并可预防小鼠1型糖尿病（T1D）。SCFA生成减少通常与慢性自身免疫和炎症疾病有关，包括T1D和2型糖尿病。Microbiome近期发表的文章，招募了20名T1D患者，评估基于代谢物的膳食补充剂（乙酸和丁酸改性的高直链玉米抗性淀粉HAMSAB）的安全性，同时监测其肠道菌群和免疫系统状态。结果显示补充HAMSAB6周后，肠道菌群组成、功能和免疫状况的变化与粪便、血浆中SCFA的增加有关。这些效应的持续性表明，针对膳食SCFA或可用于改善T1D病人的免疫状况、促进免疫耐受和改善血糖控制。（@章台柳）
肠道菌群-IDO1促进妊娠相关胰岛素抵抗
Gastroenterology[IF:22.682]
① 小鼠妊娠期间肠道菌群（GM）的α多样性发生显著变化，菌的富集具有小鼠品系和妊娠时期的特异性；② 妊娠第15/19天(G15/19)，即胰岛素抵抗（IR）增加的时间点，具有独特的菌种富集，且色氨酸代谢显著改变；③ 妊娠期间轻度炎症与小鼠G15/19血浆中犬尿氨酸(Kyn)水平升高、肠道吲哚胺-2,3-双加氧酶1（IDO1）表达增加有关；④ 抑制IDO1可以抑制Kyn水平并逆转妊娠相关IR；⑤ 粪菌移植显示，妊娠小鼠和人类的GM可诱导IDO1表达、Kyn生成增加并促进IR。
Gestational insulin resistance is mediated by the gut microbiome-indoleamine 2,3-dioxygenase axis
01-12, doi: 10.1053/j.gastro.2022.01.008
【主编评语】正常的妊娠涉及母体肠道微生物组的重编程，导致母体代谢改变，但机制未知。Gastroenterology近期发表的文章，发现妊娠期发生肠道菌群改变，且这种改变将吲哚胺-2,3-双加氧酶1（IDO1）依赖性的色氨酸代谢偏向于犬尿氨酸生成、肠道炎症和妊娠相关胰岛素抵抗，而通过IDO1抑制可逆转这种表型。（@章台柳）
Nature子刊：肠道特异性敲除HNF4A抑制肥胖的发生
Nature Communications[IF:14.919]
① 肠道特异性敲除肝细胞核因子4A（HNF4A）小鼠具有高脂饮食诱导肥胖（DIO）抗性表型，但不影响肠道脂质代谢；② 高脂饮食时，突变鼠对脂质吸收无影响，但对DIO具有更好的适应性；③ 转录和代谢数据显示，高脂饮食下突变鼠白色脂肪（WAT）代谢、脂肪氧化和能量消耗显著增加；④ HNF4A的靶点葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 在突变鼠中显著降低，注射GIP类似物可消除突变鼠DIO抗性表型；⑤ GIP类似物可降低WAT代谢水平和能量消耗，增加脂肪贮存。
The transcription factor hepatocyte nuclear factor 4A acts in the intestine to promote white adipose tissue energy storage
01-11, doi: 10.1038/s41467-021-27934-w
【主编评语】肥胖是一系列代谢疾病的根源，是影响人类健康的重要问题。肥胖可以影响脂肪组织、肝脏、胰脏等很多的器官。在肥胖导致的2型糖尿病中，人们对于肝脏、胰脏等器官的研究较多。相对而言，对于负责能量吸收的肠道上皮的关注较少。肠道作为营养和能量吸收的器官之外，还是最大的激素分泌器官，分泌有20多种激素，调节机体能量代谢稳态。干细胞核因子（HNF）是一类配体依赖的超家族转录因子，其成员之一HNF4A在很多器官中表达，发挥调节糖、脂代谢的重要作用。HNF4A在肝脏中的作用是独一无二的，然而在肠道中，已有研究显示，HNF4A和HNF4G可能具有一定的冗余和协同作用。但其在肠道中具体发挥的作用尚不明确。近期一篇发表在Nature子刊Natrue Communications上的研究，通过对肠道上皮特异性敲除HNF4A的小鼠的研究，意外发现特异性敲除肠道HNF4A并不影响肠道脂质代谢，但却会通过非细胞自主性抑制葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 释放的机制，使机体产生对饮食诱导肥胖的抗性。（@Zhonghua）
促损伤？促生存？菌群信号与活性肠道干细胞
Gut Microbes[IF:10.245]
① 利用转基因Lgr5 驱动的荧光标记或OLFM4染色活性肠道干细胞（aISCs），研究阿霉素（DXR）对无菌（GF）或抗生素处理（AMBx）小鼠的影响；② DXR诱导GF小鼠aISCs丢失，与肠道菌群有关，但与TNF、IL-1β导致的炎症反应无关；③ AMBx保护小鼠不受DXR诱导损失aISCs；④ AMBx小鼠中，DXR造成促炎转录因子和免疫细胞浸润减少，上皮细胞总体量增加，隐窝增殖活性不变；⑤ AMBx小鼠空肠内容物菌群中脲原体、伯克氏菌属丰度增加，且随AMBx给药时间而变化。
Prolonged oral antimicrobial administration prevents doxorubicin-induced loss of active intestinal stem cells
01-11, doi: 10.1080/19490976.2021.2018898
【主编评语】通常人们认为肠道隐窝部位是无菌的。但近期的研究表明细菌的信号可以到达活性肠道干细胞（aISCs），并影响其功能。Gut Microbes上最新发表的文章，采用无菌小鼠比对抗生素处理小鼠，对此进行了探索和讨论。（@solo）
谢明勇院士团队：生活环境太潮湿或可增加肠道疾病的发生
Journal of Advanced Research[IF:10.479]
① 14天暴露于高湿度环境中，小鼠体重、饮水量无显著变化，但进食量显著增加；② 小鼠红细胞Na/K-ATP酶活降低，红细胞增大，出现异常形态；③ 血浆中抗利尿激素逐渐升高，尿素氮（BUN）和血氨升高；④ 结肠中BUN和氨类物质短期升高，随后降低恢复正常；⑤ 粪便中游离氨基酸特别是支链氨基酸水平升高，短链脂肪酸水平升高，pH下降；⑥ 暴露后肠道菌群多样性降低，不同门类、属类和种类出现不同持续性改变趋势，与结肠BUN水平相关，从而影响健康。
Short-term exposure to high relative humidity increases blood urea and influences colonic urea-nitrogen metabolism by altering the gut microbiota
2021-03-15, doi: 10.1016/j.jare.2021.03.004
【主编评语】温度和湿度是对人生存具有重要影响的环境因素。随着温室效应的不断加重，地球气候将变得更加温暖和潮湿。环境流行病学研究显示，湿度与很多疾病的发生有密切关系。然而，湿度对健康的影响以及相关机制尚不明确。尿素是哺乳动物蛋白质分解代谢的主要产物，从血液循环进入宿主的消化道，被肠道菌群代谢为氨和二氧化碳。氨对宿主结肠细胞有毒性作用，但又是肠道菌群合成蛋白质和核酸的主要氮源。同时，肠道菌又可以将氨转化为对宿主有益的短链脂肪酸。因此肠道菌群-宿主间的氮循环对于宿主的健康发挥着重要作用。有趣的是，高湿度环境下奶牛肠道尿素-氮循环会发生异常，提示高湿度可能影响肠道菌群。但目前湿度对肠道菌群影响的研究尚属空白。近期国内南昌大学谢明勇院士团队在Journal of Advanced Research上发表了一篇工作，通过对高湿环境小鼠的肠道菌群、Na/K ATP 酶、红细胞形态、以及结肠氨代谢进行了动态检测，发现短期高湿度的暴露可以增加宿主结肠尿素流入，改变肠道菌群组成，影响结肠尿素氮代谢，从而影响宿主的健康。这一研究为高湿度对人类健康的影响，提供了重要的证据。（@Zhonghua）
国内团队：食蟹猴年龄依赖性肠道菌群变化和驱动微生物
Genomics, Proteomics and Bioinformatics[IF:7.051]
① 随年龄增长，食蟹猴肠道优势菌厚壁菌门与拟杆菌门比值显著增加；② 门水平上，6个门与年龄呈负相关，9个门呈正相关；③ 112个属与年龄显著相关，其中23个与年龄呈负相关，负相关菌含潜在病原菌；④ 肠道菌群网络连接性对年龄依赖性最强，婴幼组中最低，中年组中最高，老年组中显著降低；⑤ 普雷沃氏菌9是四个年龄组共有的导致年龄依赖网络变化的关键驱动菌；⑥ 对年龄依赖性肠道菌群功能变化进行了分析，发现152个与年龄相关的功能通路。
Characterization of Changes and Driver Microbes in Gut Microbiota During Healthy Aging Using a Captive Monkey Model
2021-12-30, doi: 10.1016/j.gpb.2021.09.009
【主编评语】人体肠道中有超过十亿的共生菌，这些菌群在人体健康中发挥着重要的作用。肠道菌群是一个不断变化的群体。近年来年龄对肠道菌群的影响成为领域内热点之一，但是人群个体环境、饮食等各种影响因素差异巨大，因此单因素分析年龄对肠道菌群的变化不容易实现。近期国内江南大学-广东省科学院动物研究所慢性病灵长类研究联合实验室陈建欢团队在Genomics, Proteomics and Bioinformatics上发表了他们最新的研究成果，该团队以食蟹猴为模式动物，研究了灵长类肠道菌群组成以及和互作网络拓扑结构的年龄依赖变化，并鉴定了与该过程相关的关键驱动种群，为理解灵长类全生命周期中肠道菌群的发育及其与健康老龄化的关系提供了重要科学结果。（@Zhonghua）
特定酚类防腐剂对肠道菌群的影响
Food Chemistry[IF:7.514]
① 基于分子结构和摄入模式，人体特定肠道菌群对酚类化合物呈现广泛的敏感性；② 厚壁菌门中，Agathobacter rectalis和Clostridium spiroforme是对酚类化合物最敏感的菌株；③ 这种敏感性具有菌株和菌种特异性，提示难以将结果简单地外推到整个人类微生物组；④ 拟杆菌门、放线菌门、变形菌门、疣微菌门等均比厚壁菌门有更强的抵抗性，甚至一些菌株可利用酚类来增强生长（如Akk菌）。
In vitro susceptibility of human gut microbes to potential food preservatives based on immobilized phenolic compounds
01-15, doi: 10.1016/j.foodchem.2022.132136
【主编评语】酚类作为一种天然抗菌物质被认为具有作为食品防腐剂的潜力。为了评估其食用安全性，本文基于体外敏感性实验，探究了酚类化合物对人体肠道菌群的影响。研究结果表明，厚壁菌门对酚类化合物最敏感，同时也具有菌株特异性。（@Bingbing）
感谢本期日报的创作者：EADGBE，周梦情，用户984634657，拍了花宝贝，耿六一，Akkk，Bingbing
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