巧用益生元和益生菌对抗大肠癌，武大团队报道新方法 | 热心肠日报
今天是第1610期日报。
武大张先正：益生元包裹的益生菌孢子可有效抑制小鼠结肠癌
Advanced Materials[IF:27.398]
① 基于共生益生菌——丁酸梭菌和化学修饰的益生元——右旋糖酐，制备益生元包裹的益生菌孢子（孢子-dex）；② 在口服后，孢子-dex可特异性地富集到小鼠的结肠癌病灶处，且右旋糖酐被丁酸梭菌发酵产生抗癌短链脂肪酸（SCFA）；③ 孢子-dex调节肠道菌群，增加产生SCFA细菌（例如真杆菌属和罗氏菌属）的丰度，并显著增加菌群的总体丰富度；④ 在皮下和原位肿瘤模型中，载药孢子-dex抑制肿瘤的生长，分别高达89％和65％，未发现明显的不良影响。
Prebiotics‐Encapsulated Probiotic Spores Regulate Gut Microbiota and Suppress Colon Cancer
10-01, doi: 10.1002/adma.202004529
【主编评语】尽管基于菌群的疗法被认为是治疗结肠癌等疾病的有效策略，但其安全性仍是最大的挑战。武汉大学的张先正团队在Advanced Materials上发表的一项最新研究，制备了一种联合益生菌与益生元的新型制剂——益生元（化学修饰的右旋糖酐）包裹益生菌孢子，经口服后的该制剂可调节小鼠的肠道菌群，并能够富集于病灶附近，从而安全有效地抑制小鼠的皮下及原位结肠癌。（@szx）
益生菌细菌素如何抑制牙周病原体介导的肿瘤侵袭？
PLoS Pathogens[IF:6.218]
① 牙周主要病原菌（牙龈卟啉单胞菌、齿密螺旋体和核梭杆菌）促进口腔鳞状细胞癌（OSCC）细胞在体内的迁移、侵袭、和肿瘤球的形成，但是对细胞的增殖和凋亡无明显影响；② 牙周病原体通过激活整合素αV和FAK信号，促进OCSS细胞迁移，而益生菌细菌素Nisin能抑制牙周病原体介导的细胞迁移；③ 齿密螺旋体可诱导TLR2/4和MyD88表达，抑制MyD88表达能显著减少齿密螺旋体诱导的FAK激活，抑制牙周病原体介导的细胞迁移。
Periodontal pathogens promote cancer aggressivity via TLR/MyD88 triggered activation of Integrin/FAK signaling that is therapeutically reversible by a probiotic bacteriocin
10-01, doi: 10.1371/journal.ppat.1008881
【主编评语】前期研究显示益生菌细菌素Nisin可减少口腔癌的肿瘤发生，延长荷瘤小鼠的生命周期，并且对关键的牙周致病菌具有抗菌作用。PLoS Pathogens近期发表的文章，揭示出牙周病原体通过诱导TLR/MyD88-整合素/FAK通路，促进高侵袭性癌症表型，Nisin通过调控这一过程抑制病原体介导的细胞迁移，从而抑制口腔鳞癌的发生和侵袭。Nisin作为一种抗菌剂和抗癌剂具有广泛的治疗潜力。（@爱的抉择）
mRNA疫苗或能治疗胃肠道癌症
Journal of Clinical Investigation[IF:11.864]
① 对4例转移性胃肠道（GI）癌患者进行mRNA疫苗治疗；② 该疫苗是一个由自体癌组织表达的新抗原、预测的新表位和突变驱动基因连接成的单一mRNA结构；③ 该疫苗安全，可刺激突变特异性T细胞反应，该免疫反应针对疫苗接种前未检测到但预测到的新表位；④ 成功分离并验证靶向KRASG12D突变的T细胞受体，观察到4例患者无客观临床反应；⑤ 应评估这类疫苗与检查点抑制剂或过继T细胞疗法联合使用对普通上皮癌患者可能带来的临床益处。
mRNA vaccine–induced neoantigen-specific T cell immunity in patients with gastrointestinal cancer
10-05, doi: 10.1172/JCI134915
【主编评语】治疗性癌症疫苗主要针对分化抗原、癌症-睾丸抗原和过表达抗原。多项研究表明，T细胞对新抗原的识别存在于大多数癌症中，并为个性化疫苗提供特异性和高免疫原性靶点。最新发表在Journal of Clinical Investigation的临床试验研究报道了一种编码自体肿瘤表达的新抗原mRNA疫苗，并对4例转移性胃肠道（GI）癌患者进行该mRNA疫苗治疗。研究结果显示该mRNA疫苗是安全的，且可刺激突变特异性T细胞反应。（@Lexi）
PTPN2——大肠癌免疫治疗新靶点
Journal of Clinical Investigation[IF:11.864]
① 在人类结直肠癌（CRC）中，相比癌旁组织，CRC组织中蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型（PTPN2）表达水平升高；② PTPN2表达与活性的增加与疾病进展和肿瘤组织中免疫反应的降低有关；③ 在多种小鼠CRC模型中，T细胞和树突状细胞特异性PTPN2缺失可降低肿瘤负荷，且不依赖炎症反应；④ PTPN2缺失促进CD44+效应/记忆T细胞、CD8+T细胞的肿瘤浸润和细胞毒性；⑤ T细胞特异性的PTPN2缺失可增强抗PD-1治疗疗效，并诱导抗肿瘤记忆的形成。
Protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2 controls colorectal cancer development
10-01, doi: 10.1172/JCI140281
【主编评语】蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型（PTPN2）是近年来出现的一种比较有潜力的癌症免疫治疗靶点，但其在免疫沉默实体瘤中的作用尚不清楚。最新发表在Journal of Clinical Investigation的研究发现，PTPN2作为控制CRC免疫原性的关键角色，在促进肿瘤免疫治疗方面具有巨大潜力。（@Lexi）
Lancet子刊：国内团队揭示遗传和生活方式对胃癌风险的影响
The Lancet Oncology[IF:33.752]
① 纳入胃癌和匹配对照各1万余人进行GWAS分析，建立基于112个SNP的多基因风险评分，能评估胃癌风险；② 并在中国慢性病前瞻性研究（10万余人随访超10年的队列）中进行验证，并分析生活方式对胃癌风险的影响；③ 相比低遗传风险者，中等遗传风险者和高遗传风险者的胃癌风险分别增加54%和108%；④ 生活方式不良的人胃癌发生风险增加103%；⑤ 在高基因风险的人群中，生活方式良好的人比生活方式不良的人患胃癌的风险低47%，绝对风险降低1.12%。
Genetic risk, incident gastric cancer, and healthy lifestyle: a meta-analysis of genome-wide association studies and prospective cohort study
10-01, doi: 10.1016/S1470-2045(20)30460-5
【主编评语】基因变异和生活方式因素与胃癌风险有关，但健康的生活方式能在多大程度上抵消增加的遗传风险仍然是未知的。南京医科大学沈洪兵与团队在The Lancet Oncology发表最新研究，通过对我国人群的数据分析建立了一种多基因风险评分，可以评估胃癌发生风险。相比采用不健康生活方式的高遗传风险个体，采用健康生活方式的个体胃癌发生的风险显著降低。（@Lexi）
银屑病患者可能有更高的结直肠癌风险
Journal of the American Academy of Dermatology[IF:8.277]
① 纳入8项队列研究（共10544609名受试者）的结果进行荟萃分析，总结银屑病与结直肠癌之间的关联；② 银屑病患者的结直肠癌风险显著增加（HR=1.16）；③ 亚组分析结果显示，女性银屑病患者的结直肠癌风险显著增加（HR=1.41），而男性银屑病患者的结直肠癌风险无显著变化（HR=1.18）；④ 5项研究表明银屑病患者的结肠癌风险显著增加（HR=1.14），3项研究表明银屑病患者的直肠癌风险无显著变化（HR=1.18）。
Association of Psoriasis with Colorectal Cancer: A Systematic Review and MetaAnalysis
10-01, doi: 10.1016/j.jaad.2020.09.050
【主编评语】Journal of the American Academy of Dermatology上发表的一项荟萃分析结果，总结8项研究（超过1000万名受试者）后发现，女性银屑病患者（而非男性）的结直肠癌风险显著增加，提示表现出胃肠道症状的银屑病患者应注意进行结肠镜检查。（@szx）
Nature子刊：ctDNA基因分型或能助力晚期胃肠道癌症的精准医疗
Nature Medicine[IF:36.13]
① 使用全面的循环肿瘤DNA（ctDNA）测序快速筛选胃肠道癌（GI）患者的试验资格，比较ctDNA与癌组织基因分型在试验登记中的效用；② 相比癌组织，ctDNA基因分型显著缩短筛选时间（11 vs 33天，P < 0.0001），并提高患者试验登记率（9.5 vs 4.1%，P < 0.0001），③ 与癌组织相比，ctDNA基因分型不稀释生物标志物靶向制剂疗效，不影响治疗效果；④ 描述了约2000例晚期GI患者ctDNA谱的克隆结构，加强了许多可靶向的致癌驱动因素相关性。
Clinical utility of circulating tumor DNA sequencing in advanced gastrointestinal cancer: SCRUM-Japan GI-SCREEN and GOZILA studies
10-05, doi: 10.1038/s41591-020-1063-5
【主编评语】精准肿瘤学的创新受各种条件限制，如符合试验条件的患者可能占比较小，意味着参加一项研究，必须筛选数百甚至数千名病人。此外，筛选期过长、筛选人群接触有限、需要重复组织活检和测试时间过长，都限制了符合条件患者的登记率。为加速创新，研究者展开GI-SCREEN研究，一项在日本范围内的胃肠道癌（GI）生物标志物筛选项目。该研究结果发表在Nature Medicine杂志，纳入SCRUM-Japan GOZILA试验（一项基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的观察性筛查研究）中的1687名晚期GI患者。为评价ctDNA基因型分型的应用，对比了ctDNA和肿瘤组织测序在试验登记中的应用。该研究发现ctDNA基因型分型有潜力加速精准医疗的创新，并将其应用于个体患者。（@Lexi）
致癌突变控制肠上皮细胞mRNA翻译能力
PNAS[IF:9.412]
① 在小肠类器官模型中，APC和KRAS突变促进上皮细胞干性，增强细胞整体翻译、增殖和核形成的速率；② SMAD4表达的减少增加了整体翻译能力，并伴有CAP-依赖的翻译抑制因子4E-BP1的水平降低；③ 携带APC、KRAS、SMAD4和TP53多个驱动突变的小鼠和人类上皮细胞具有最强的整体翻译能力；④ 可通过干扰mTOR信号或其下游eIF4E的功能，从而干扰整体mRNA翻译，进而抑制细胞增殖和生长。
Driver mutations of the adenoma-carcinoma sequence govern the intestinal epithelial global translational capacity
09-28, doi: 10.1073/pnas.1912772117
【主编评语】解除对总体mRNA翻译的管制是癌细胞的一个新兴特征。结直肠癌（CRC）的致癌性转化受到APC、KRAS、SMAD4和TP53突变的驱动，这些突变基因被称为腺瘤-癌序列（ACS）。最新发表在PNAS的研究发现，ACS的特征是上皮细胞中总体翻译景观的改变，这暗示了直接靶向翻译装置的治疗潜力。（@Lexi）
TP53种系突变或与李-佛美尼综合症表型无关
Gut[IF:19.819]
① 分析了473例家族性/早发性结直肠癌（CRC）患者的TP53，并在另外6200名CRC患者中评估了结果，其中对照组为未患CRC的人群；② 致病或可能致病的TP53变种在对照组和实验组中的发生率分别为0.05%和0.26%（p<0.0001），其中没有人符合TP53检测的临床标准；③ 当高龄（>50和>60岁）CRC患者被排除在分析之外，以最小化克隆造血引起的变异时，这种相关性仍然可被检测到；④ 相比对照组，TP53功能缺失和错义变异与CRC密切相关。
TP53, a gene for colorectal cancer predisposition in the absence of Li-Fraumeni-associated phenotypes
09-30, doi: 10.1136/gutjnl-2020-321825
【主编评语】种系TP53致病变种可导致李-佛美尼综合症（LFS）。由于多基因面板测试的实现，TP53变种可在无LFS倾向的个体中检测到，例如结直肠癌（CRC）患者。最新发表在Gut的研究发现，TP53致病性变异不应该被认为与LFS明确相关，对那些不具有LFS表型但携带TP53种系致病变异的人群进行前瞻性随访，将确定应如何对该人群进行监测和临床管理。（@Lexi）
感谢本期日报的创作者：湖人总冠军，Lexi，szx
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