今日Cell+Nature：三文聚焦肠道，关注感染/类器官/IBD | 热心肠日报
今天是第1606期日报。
Cell：内源性大麻素如何抑制肠道致病菌？
Cell[IF:38.637]
① 内源性大麻素（如2-AG）是一类脂质激素，有肠道调节作用；② Mgll敲除小鼠中，2-AG水平的升高能帮助抵抗肠杆菌科致病菌（鼠柠檬酸杆菌和鼠伤寒沙门氏菌）引起的肠道感染；③ 2-AG通过与致病菌的直接互作（而非作用于宿主的内源性大麻素受体CB2或肠道菌群）抑制致病菌的致病性；④ 机制上，2-AG经细菌外膜的脂肪酸转运子FadL进入细菌，拮抗细菌的促毒力受体QseC，从而抑制下游的LEE毒力岛编码的毒力因子T3SS的表达，降低细菌的致病性。
Endocannabinoids Inhibit the Induction of Virulence in Enteric Pathogens
10-07, doi: 10.1016/j.cell.2020.09.022
【主编评语】内源性大麻素是一类脂质激素，其信号失调与炎症和肠道菌群存在关联，但其对感染易感性的影响尚不清楚。Cell发表的一项最新研究发现，一种内源性大麻素2-花生四烯酸甘油酯（2-AG）能抑制肠道致病菌的毒力因子表达，从而保护小鼠抵抗致病菌感染，并揭示了相关机制。这些发现拓展了人们对于宿主-病原体的分子互作机制的认知。（@mildbreeze）
Nature：用类器官研究肠道再生中的关键通路
Nature[IF:42.778]
① 开发一种基于图像的筛选平台，分析2789个靶点明确的化合物对小鼠肠道类器官表型的影响；② 鉴定出7种主要的肠道类器官表型（细分为15类），并推断、构建了调控肠道类器官发育和自组织的功能性基因互作图谱；③ 视黄酸信号在调控类器官再生表型上有重要作用，控制细胞离开再生状态，并驱动肠细胞分化；④ 内源性视黄酸代谢参与起始调控肠上皮细胞命运转换的转录程序，用类视黄醇X受体抑制剂进行短暂处理能改善小鼠肠道再生。
Phenotypic landscape of intestinal organoid regeneration
10-07, doi: 10.1038/s41586-020-2776-9
【主编评语】Nature发表的一项最新研究中，研究者开发了一个基于肠道类器官的筛选平台，通过研究靶点明确的化合物对类器官表型的影响，绘制了调控肠道发育和再生的遗传互作图谱，并发现视黄酸代谢在维持肠道再生和稳态的平衡中有重要作用，而类视黄醇X受体的抑制剂能促进小鼠的肠道再生。（@mildbreeze）
Nature：靶向STAT3的棕榈酰化循环，或能治疗IBD
Nature[IF:42.778]
① STAT3是TH17细胞分化的关键调控因子，其Cys108能发生可逆的棕榈酰化过程；② 棕榈酰转移酶DHHC7能使STAT3发生棕榈酰化，促进其膜定位和磷酸化（p-STAT3）；③ 而酰基蛋白硫酯酶2（APT2）使p-STAT3发生去棕榈酰化，促进其入核驱动下游基因转录；④ 这种棕榈酰化-去棕榈酰化循环能增强STAT3活化，促进TH17细胞分化；⑤ DHHC7和APT2在炎症性肠病（IBD）患者中上调；⑥ 小鼠模型中，用药物抑制APT2或敲除编码DHHC7的基因，能够减轻IBD症状。
A STAT3 palmitoylation cycle promotes TH17 differentiation and colitis
10-07, doi: 10.1038/s41586-020-2799-2
【主编评语】辅助性T细胞17（TH17）参与炎症性肠病（IBD）的发生发展，磷酸化的STAT3是促进TH17分化的关键转录因子。Nature最新发表了来自康奈尔大学Hening Lin团队的一项研究，揭示了可逆的STAT3棕榈酰化修饰对其功能的调控，以及在IBD中的作用，为治疗IBD等疾病带来新启示。（@mildbreeze）
靶向肠神经或能改善糖尿病
Gut[IF:19.819]
① 糖尿病中存在十二指肠收缩性过高的问题，可产生异常的肠-脑轴神经信号，从而促进发生系统性胰岛素抵抗；② 给糖尿病小鼠补充益生元低聚果糖，可减少肠神经系统诱导的十二指肠收缩，从而缓解高血糖；③ 这依赖于结肠内的12-羟基二十碳四烯酸（12-HETE，一种生物活性脂质）生成，以及肠神经元上存在的mu-阿片受体（MOR），PPARγ是MOR和12-HETE的潜在核受体靶点；④ 糖尿病患者中，十二指肠的脑啡肽原（MOR配体）和MOR的mRNA表达降低。
Identification of new enterosynes using prebiotics: roles of bioactive lipids and mu-opioid receptor signalling in humans and mice
10-06, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320230
【主编评语】肠神经系统在调控肠脑轴上起关键作用。近期研究提出了一个新的概念“enterosynes”，是指作用于肠神经系统的肠道生物活性分子，其中一些可能来源于肠道菌群或受菌群调控。Gut发表的一项新研究，通过检测益生元对肠道中产生的生物活性脂质的影响，鉴定出两种新的enterosynes——12-HETE和脑啡肽，能影响肠神经系统诱导的十二指肠收缩和糖稳态，为改善糖尿病提供了新的治疗思路。（@mildbreeze）
肠道菌群如何影响心血管疾病（综述）
Circulation Research[IF:14.467]
① 肠道菌群代谢产物影响不同的CVD表型；② 胆汁酸调控糖/脂代谢，LPS调控炎症及血管功能，短链脂肪酸调控血压及心肌修复，苯乙酰谷氨酰胺促进血栓及动脉粥样硬化，硫酸吲哚酚及硫酸对甲酚促进纤维化及肾功能障碍；③ 肠道菌群代谢胆碱产生三甲胺，后者被宿主肝脏代谢为氧化三甲胺，以促进动脉粥样硬化、血栓、肾纤维化及心衰；④ 通过饮食、抗菌剂、益生菌/元、粪菌移植调控菌群，或通过宿主/菌群的酶抑制剂调控代谢产物，可改善心血管疾病。
Gut Microbiota and Cardiovascular Disease
07-30, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.316242
【主编评语】肠道菌群与包括心血管疾病（CVD）在内的多种疾病密切相关，越来越多的研究证实了肠道菌群及其代谢产物的失调与CVD之间的因果关联。Circulation Research上发表的一篇综述文章，详细介绍了肠道菌群通过多种代谢产物，影响不同的CVD表型（包括但不限于动脉粥样硬化、血栓形成、血压、血脂、血糖和血管炎症）的作用机制，并讨论了通过靶向调控肠道菌群或其代谢产物，以改善心血管疾病的潜在策略。（@szx）
南京农业大学团队：孕期营养不良对反刍动物瘤胃菌群的系统性影响
Microbiome[IF:11.607]
① 严格限饲（SFR，自由采食量的30%）导致怀孕母羊营养不良、瘤胃挥发性脂肪酸、微生物蛋白水平下降，瘤胃乳头组织形态受损；② SFR改变瘤胃菌群，糖降解菌如瘤胃球菌、丙酸生成菌减少，产丁酸菌增加；③ SFR导致与氨基酸代谢、乙酸生成及琥珀酸途径-丙酸产生相关基因下调，与丁酸、甲烷生成及丙烯酸途径-丙酸产生相关基因上调；④ 瘤胃上皮细胞转录组显示SFR导致细胞外基质受体互作减弱、JAK3-STAT2信号通路失活、DNA复制和细胞周期受到抑制。
Disruption of ruminal homeostasis by malnutrition involved in systemic ruminal microbiota-host interactions in a pregnant sheep model
09-24, doi: 10.1186/s40168-020-00916-8
【主编评语】营养不良在大动物生产中仍是普遍、常发情况。来自南京农业大学毛胜勇团队近日发表的文章采用怀孕母羊作为实验模型研究营养不良对瘤胃平衡的各方面影响。严格限饲导致的营养不良刺激瘤胃上皮单糖、脂肪酸分解代谢进行能量补偿，抑制上皮细胞增殖、改变其信号通路，导致瘤胃挥发性脂肪酸、蛋白含量下降，而这一切或许都能在瘤胃菌群的改变中找到答案。（@solo）
北师大：长期二氧化钛纳米颗粒暴露诱导大肠杆菌的致病性
Environmental Science & Technology[IF:7.864]
① 在黑暗中将大肠杆菌长时间（400天）暴露于低剂量（5mg/L）的二氧化钛纳米颗粒（nTiO2）中；② 长期nTiO2暴露使细菌发生适应性变化（细胞壁增厚、丝状结构及生物膜形成），降低其对氧化应激和多种抗生素的敏感性；③ 并增加细菌鞭毛组装和菌毛生物合成，使细菌的迁移率提高了约66％；④ nTiO2诱导的细菌性状变化与其致病性增加（促进巨噬细胞死亡及小鼠感染）相关；⑤ nTiO2在黑暗中由于表面氧空位而产生的羟基自由基，介导了细菌的适应性状。
Chronic Exposure to Titanium Dioxide Nanoparticles Induces Commensal-to-Pathogen Transition in Escherichia coli
09-22, doi: 10.1021/acs.est.0c04968
【主编评语】二氧化钛被广泛应用于食品添加剂、个人护理用品、化妆品、颜料等产品中，但二氧化钛暴露对健康的影响研究较少，尤其是对肠道共生菌群的影响。北京师范大学的张承东团队在Environmental Science & Technology上发表的一项最新研究，发现在黑暗环境下长期暴露于低剂量的二氧化钛纳米颗粒中，可诱导大肠杆菌的性状发生改变，包括细胞壁增厚、生物膜形成、鞭毛/菌毛合成增加等，从而增强其在体内外的致病性。（@szx）
黏附侵袭性大肠杆菌损伤肠道上皮的线粒体功能以破坏肠道屏障
CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:7.076]
① 人结肠上皮细胞系单层分别暴露于大肠杆菌LF82（一种AIEC菌株）或共生大肠杆菌中；② LF82显著影响了约8600个上皮基因的表达，包括许多与线粒体功能相关的基因，并增加上皮通透性；③ LF82感染的结肠上皮表现出线粒体肿胀、线粒体膜电位降低、ATP减少、线粒体碎片化，以及OPA1-L（介导线粒体分裂）的缺失；④ 抑制Drp1（参与线粒体分裂的GTPase）或其与线粒体分裂蛋白1的结合，可部分减少LF82诱导的线粒体碎片化，并抑制上皮通透性的增加。
Crohn’s disease pathobiont adherent-invasive E. coli disrupts epithelial mitochondrial networks with implications for gut permeability
09-26, doi: 10.1016/j.jcmgh.2020.09.013
【主编评语】黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）与IBD相关，而IBD患者的活检样本中可观察到线粒体功能障碍。CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上发表的一项最新研究，发现与克罗恩病相关的AIEC菌株——大肠杆菌LF82可在体外诱导结肠上皮的线粒体碎片化及功能障碍，以导致肠道上皮屏障功能受损。（@szx）
丙肝病毒小知识
Trends in Microbiology[IF:13.546]
① 丙型肝炎病毒（HCV）通过血液接触传播，多数情况能避开免疫系统，导致慢性感染，可发展为肝硬化甚至肝癌；② HCV是一种包膜的RNA病毒，基因组为9.6kb，编码一个能被切割为10个蛋白的多聚蛋白，直接抗病毒药物以3种病毒蛋白为靶点（NS3-4A、NS5A和NS5B），抑制病毒的复制、组装和多聚蛋白加工；③ 联合治疗能治愈95%以上的患者，治疗失败时病毒会产生抗药性，但修改药物组合后能实现大部分治愈；④ HCV可发生再感染，预防性疫苗正在研制中。
Hepatitis C Virus
2019-01-29, doi: 10.1016/j.tim.2019.01.001
【主编评语】今年诺贝尔生理学或医学奖颁发给了发现丙型肝炎病毒（HCV）的三位科学家，这篇发表在Trends in Microbiology的图文小科普介绍了HCV的一些基础知识，有兴趣的读者不妨了解一下。（@mildbreeze）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，orchid，湖人总冠军，Unbroken，szx，大力
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