《自然综述》详解：大肠癌中的表观遗传学 | 热心肠日报
今天是第1344期日报。
Nature Reviews：结直肠癌中的表观遗传学（综述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]
① 表观遗传变化（特别是DNA甲基化及组蛋白修饰）在结直肠癌的发生及发展中起到重要作用；② 非编码RNA（包括miRNA、lncRNA等）作为关键基因表达的重要调控因子，在许多结直肠癌相关通路中发挥作用；③ 表观遗传变化及非编码RNA表达的变化可作为结直肠癌诊断、预后、预测疗效的生物标志物；④ 一些DNA甲基化检测试剂盒已被FDA批准用于结直肠癌筛查并写入指南；⑤ 表观遗传变化或可作为结直肠癌治疗的靶点，已有部分相关药物进入临床I/II期试验。
Epigenetics of colorectal cancer: biomarker and therapeutic potential
01-03, doi: 10.1038/s41575-019-0230-y
【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了表观遗传变化（包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）在结直肠癌发生发展中的作用机制，并讨论了表观遗传变化在结直肠癌中的应用：包括利用DNA甲基化及非编码RNA的变化作为生物标志物、利用表观遗传调控药物治疗结直肠癌等。（@szx）
结合家族病史和基因检测，评估患大肠癌风险（综述）
Gastroenterology[IF:19.233]
① 遗传性癌症综合征患者患结直肠癌（CRC）风险最高，胃肠道息肉综合征也可增加CRC风险；② 与MMR缺失肿瘤患者和林奇综合征患者相比，林奇样综合征（LLS）患者CRC发生率增加；③ 下一代测序（NGS）技术可识别包括CRC在内的特定癌种相关突变；④ 可根据个人是否有CRC病史、是否有结肠息肉病史、是否有CRC家族史等情况决定是否进行遗传筛查；⑤ 将家族史和基因检测结果纳入筛查建议，如建议高度外显遗传性CRC综合征患者进行强化筛选和风险降低手术。
Use of Family History and Genetic Testing to Determine Risk of Colorectal Cancer
2019-11-21, doi: 10.1053/j.gastro.2019.11.029
【主编评语】大约35%的结直肠癌（CRC）患者有该疾病的家族史，一些有CRC病史的家庭携带遗传变异，导致CRC具有高/中等外显率，但仅占CRC病例的5%-10%。大多数有CRC和/或腺瘤病史的家庭不携带与癌症综合征相关的遗传变异——这被称为常见的家族CRC。该综述总结并更新了目前常见家族性CRC相关知识、审查了当前CRC筛查和监测建议、还提供了临床遗传评估和测试的方法。基于家庭癌症病史和基因检测结果确定CRC风险，可为癌症筛查和预防提供个性化方法。优化结肠镜检查可有效降低CRC发病率和死亡率。（@楂小夭）
肠上皮细胞自噬防止致病菌诱导的大肠癌
Gastroenterology[IF:19.233]
① 产Colibactin的大肠杆菌（CoPEC）感染的结直肠癌（CRC）患者，其非肿瘤结肠黏膜的CoPEC定殖与自噬相关基因mRNA高表达相关；② CoPEC感染诱导人结肠癌细胞自噬，且自噬是清除细胞内CoPEC和抑制CoPEC诱导的炎症所必需；③ 自噬对于CoPEC感染后的DNA损伤修复是必要的；④ 自噬缺陷增强CoPEC诱导的细胞衰老，促进未感染细胞增殖；⑤ 上皮细胞（IEC）特异性自噬缺陷增加CoPEC诱导的CRC发生。
Autophagy of Intestinal Epithelial Cells Inhibits Colorectal Carcinogenesis Induced by Colibactin-producing Escherichia coli in ApcMin/+ Mice
01-06, doi: 10.1053/j.gastro.2019.12.026
【主编评语】产Colibactin的大肠杆菌（CoPEC）在结直肠癌（CRC）易感小鼠模型中促进CRC发生。自噬通过溶酶体降解包括胞内病原体在内的细胞质内含物，调节肠道内的稳态。最新发表在Gastroenterology杂志的研究探索了自噬是否会影响感染CoPEC的易感小鼠CRC发生。研究表明CoPEC感染IECs或CRC易感小鼠可促进自噬，这是预防CRC发生所必需的。这一发现表明了自噬在应对CoPEC感染中的重要性，并为CRC和CoPEC定殖的患者提供诱导自噬的策略。（@楂小夭）
国内团队：表观遗传如何调控肿瘤浸润T淋巴细胞
Genome Biology[IF:14.028]
① 比较结直肠癌（CRC）患者的肿瘤反应性和旁观者CD8+ T细胞转录组和甲基化组特征；② 鉴定出一种独特的肿瘤反应性CD8+ T细胞的甲基化模式，其肿瘤反应性标志物CD39和CD103被特异性去甲基化；③ naïveT细胞向肿瘤反应性CD8+ T细胞转化过程经历甲基化动态变化，导致每个CD8+ T细胞亚型的表达程序不同；④ 包括三个耗竭相关基因（NR4A1、BATF和EGR2）在内的若干转录因子在肿瘤反应性CD8+ T细胞中具有潜在调控作用。
Distinct epigenetic features of tumor-reactive CD8+ T cells in colorectal cancer patients revealed by genome-wide DNA methylation analysis
2019-12-31, doi: 10.1186/s13059-019-1921-y
【主编评语】肿瘤反应性CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是一种能够特异性识别和破坏肿瘤的T细胞亚型。了解肿瘤反应性CD8+ T细胞的调节机制具有重要的治疗意义。然而，这种T细胞亚型的DNA甲基化状态尚未被阐明。来自北京大学的张泽民、任仙文以及北京世纪坛医院的彭吉润研究团队近日在Genome Biology发表最新研究，支持DNA甲基化参与肿瘤反应性和旁观者CD8+ TILs的形成，并为开发新的DNA甲基化标志物和未来的治疗提供了宝贵资源。（@楂小夭）
国内团队：纳米颗粒敏化Apo2L/ TRAIL耐药大肠癌患者
Biomaterials[IF:10.273]
① 开发一个基于氧化铁簇的纳米平台，提高TRAIL/Apo2L或化疗在结直肠癌（CRC）中的疗效；② 该纳米颗粒（NanoTRAIL）产生ROS-触发的JNK激活，并诱导随后的自噬辅助DR5上调，导致TRAIL/Apo2L抗肿瘤疗效显著增强；③ 小鼠皮下CRC移植瘤模型中，与对照组相比，NanoTRAIL显著抑制肿瘤生长、延长生存期，且无明显不良反应；④ CRC患者来源移植瘤（PDX）模型中，NanoTRAIL治疗显著增强ROS-依赖的自噬辅助DR5上调和肿瘤坏死，提高存活率。
Oxidative stress-driven DR5 upregulation restores TRAIL/Apo2L sensitivity induced by iron oxide nanoparticles in colorectal cancer
2019-12-31, doi: 10.1016/j.biomaterials.2019.119753
【主编评语】目前结直肠癌（CRC）治疗的一个主要问题是对化疗的反应不足，主要归因于CRC发展过程中肿瘤来源的失调和对正常凋亡通路的逃避。因此，重建肿瘤细胞凋亡通路是治疗CRC的一项重要新兴策略。TRAIL/Apo2L可通过促凋亡受体DR4和DR5诱导肿瘤选择性和p53不依赖的凋亡，其绕过内源性凋亡，直接激活外源性凋亡通路，在临床上备受期待。尽管TRAIL/Apo2L单药治疗在临床前研究中显示了令人鼓舞的结果，但一些靶向TRAIL/Apo2L受体的候选生物药在临床试验中未能达到其主要终点。主要障碍之一是TRAIL/Apo2L的获得性耐药，其机制是多方面的，包括DR4/DR5和caspase-8表达下调。来自厦门大学的刘刚研究团队近日在Biomaterials发表最新研究，开发了一种基于FDA批准的氧化铁纳米颗粒NanoTRAIL，可通过产生ROS-触发的JNK激活，并诱导随后的自噬辅助DR5上调，敏化Apo2L/ TRAIL耐药患者，提高TRAIL/Apo2L在CRC中的疗效，或可应用于临床治疗。（@楂小夭）
Nature Reviews：将多组学大数据应用于肝癌诊疗（综述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]
① 肝细胞癌相关研究产生了大量多模态组学数据，这些数据来自于患者的肿瘤组织样本及单细胞，或来自于肿瘤细胞系、类器官及模式动物等临床前模型；② 利用多组学大数据，可通过基于靶点的模式及基于疾病特征的模式开发潜在的肝细胞癌治疗药物；③ 多组学大数据分析可定量区分临床前模型与患者的生物学差异，以更好地进行转化研究；④ 将机器学习等人工智能技术应用于多组学的大数据分析中，可帮助进行肝细胞癌的药物发现及生物标志物的鉴定。
Harnessing big ‘omics’ data and AI for drug discovery in hepatocellular carcinoma
01-03, doi: 10.1038/s41575-019-0240-9
【主编评语】近年来，肝细胞癌研究进展迅速，产生了大量的多组学数据，将这些数据向临床应用进行转化为肝细胞癌的诊疗提供了新的机会与挑战。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，总结了近年来在肝细胞癌患者及临床前模型中获得的大量多组学数据，并讨论了如何将这些大数据应用于肝细胞癌的治疗药物及生物标志物的开发中，以及如何结合人工智能技术助力多组学的大数据分析。（@szx）
Nature子刊：食管腺癌转移克隆散居模型理论再添证据
Nature Genetics[IF:25.455]
① 纳入18位食管腺癌（EAC）患者，对其388个样本进行全基因组测序（WGS）和系统发育学分析；② 90%的患者拥有原发克隆，其从原位转移到分散的转移位点形成亚克隆，被称为“克隆散居”的转移模型；③ 亚克隆传播不受位置或组织类型的限制，且转移扩散十分迅速；④ 尸检样本中观察到的8-36%的亚克隆和克隆也存在于诊断样本（尸检前5-30个月）中；⑤ 其中6例患者所有早期活检样本中识别出的亚克隆都存在于尸检原始样本中。
Genomic evidence supports a clonal diaspora model for metastases of esophageal adenocarcinoma
01-06, doi: 10.1038/s41588-019-0551-3
【主编评语】癌细胞转移扩散到远端位点是癌症死亡的主要诱因，了解疾病的解剖范围对确定最佳治疗策略至关重要。食管腺癌（EAC）发病率急剧上升，已成为发达国家食管癌的主要亚型。理论和实验研究试图了解肿瘤细胞群如何随着时间的推移对选择性压力做出反应，目前已提出了许多肿瘤进化模型，包括线性、分支、中性和间断进化，但这些模型对特定癌症类型的特异性或同时发生的程度具有争议。许多基因组测序研究试图描述不同的进化模式，但这些研究仅关注于原发部位的进化，而对遗传多样性如何在转移过程中出现的认识仍然有限。对此缺乏了解的部分原因在于，在时间和空间上从晚期癌症患者收集多个样本具有实际挑战。为更好地理解EAC的演变，最新发表在Nature Genetics杂志的文章设计了一项前瞻性研究：随着时间的推移，进行了广泛的采样，包括来自诊断和手术的样本，以及快速收集的尸检样本。利用高深度和浅跨度全基因组测序（WGS），跨时间和空间建立克隆架构。在90%的患者中，原发肿瘤的多个亚克隆从原发部位迅速扩散，形成多个转移，“无性繁殖散居”的传播模式。（@楂小夭）
Lancet子刊：腹腔镜辅助 vs. 传统开腹远端胃切除术治疗早期胃癌
Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:12.856]
① 纳入来自日本的33个中心的921名IA或IB期胃癌患者，459名接受传统的开腹远端胃切除术，462名接受腹腔镜辅助的远端胃切除术（LADG）；② ODG组患者的5年无复发生存率为94.0%，LADG组患者的5年无复发生存率为95.1%；③ 相比于ODG，LADG的无复发生存率达到非劣效果；④ 最常见的3级或4级不良事件为肠梗阻，在2%的ODG组患者及1%的LADG组患者中发生，2组患者均无无治疗相关死亡发生。
Survival outcomes after laparoscopy-assisted distal gastrectomy versus open distal gastrectomy with nodal dissection for clinical stage IA or IB gastric cancer (JCOG0912): a multicentre, non-inferiority, phase 3 randomised controlled trial
01-01, doi: 10.1016/S2468-1253(19)30332-2
【主编评语】Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一项3期临床试验结果，在近1000名日本早期胃癌患者中，对比了腹腔镜辅助的远端胃切除术与传统开腹远端胃切除术的疗效与安全性，发现腹腔镜辅助的远端胃切除术在5年无复发生存率上达到非劣效果，且无明显安全性问题，提示腹腔镜辅助的远端胃切除术应被考虑作为标准治疗手段。（@楂小夭）
感谢本期日报的创作者：szx，楂小夭
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