▎医药观澜/报道
抗体偶联药物（ADC）被誉为“生物导弹”，从上世纪起，ADC就被研究人员视为打败癌症的新武器 。然而，由于ADC的设计和生产过程复杂，需要对多个部件进行优化，导致了ADC的发展之路并不顺利。自2000年首款ADC药物诞生后的十年里，ADC领域没有迎来一款新药。但是这一情况已逐渐得到改变。在过去的十年间，有六款ADC获批上市。尤其是在2019年，ADC领域迎来了史无前例的重大突破。一年之内，三款ADC获得美国FDA批准上市，将其研发推向了高潮。目前，ADC已成为制药企业研发的热点，据不完全统计，已有二十多家中国企业正在进行ADC的开发。本文中，我们将带大家一览ADC药物的作用原理、目前已经上市的ADC药物，以及中国市场上ADC药物的研发现状。ADC由三个部分组成，靶向肿瘤表面特定抗原的单克隆抗体，能够杀伤肿瘤细胞的细胞毒性药物，以及将细胞毒性药物与抗体连接起来的连接子（linker）。安全有效的ADC需要在这三方面都作出优化，才能达到最佳的治疗效果。在靶点选择方面，ADC靶向的靶点需要在肿瘤中广泛并且高度表达，然而在健康组织中表达水平很低或无表达，并且能够与抗体以高亲和力结合。构成ADC的抗体除了能够与肿瘤表面的抗原以高亲和力结合以外，还需要具有较长的半衰期，并且能够被肿瘤细胞通过内吞作用导入细胞内部。
▲ADC作用机理（图片来源：参考资料[2]）
细胞毒性药物通常属于扰乱细胞DNA合成或者扰乱微管合成的化疗药物。它们通常具有非常高的毒性，而且具备与连接子结合的位点。连接单克隆抗体和化疗药物的连接子在ADC的安全性和效力方面也具有关键性作用。它们需要在血液循环中保持稳定，尽量减少细胞毒性药物在非肿瘤组织中的释放，但是在靶向肿瘤内部能够有效释放药物。当ADC与癌细胞表面表达的抗原结合后，它通过内吞过程被癌细胞吞入细胞内部，连接子可以在内体（endosome）或溶酶体（lysosome）中被切断，释放出细胞毒性药物抑制微管的合成或者导致DNA复制错误，从而诱发癌细胞的凋亡。抗体偶联药物（ADC）的概念并不算新颖，利用单克隆抗体的特异性来递送化疗药物的概念早在上世纪70年代就已经出现。但是，ADC的发展之路却并不顺利。辉瑞（Pfizer）公司旗下Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）是首款在美国获批上市的ADC药物。Mylotarg由抗CD33蛋白单克隆抗体和卡奇霉素两部分组成的抗体偶联药物，前者可以与CD33蛋白结合，发挥定位的作用；后者是具有强毒性的细胞毒素，发挥子弹的作用。2000年5月，美国FDA批准Mylotarg上市，治疗复发的CD33阳性急性髓系白血病（AML）老年患者。然而由于Mylotarg在随后的验证性试验中未能证明对参加临床试验的患者有临床益处，而且还显示出了安全隐患，辉瑞在2010年主动选择将Mylotarg退市。之后，辉瑞又进行了一系列试验，发现低剂量的Mylotarg在一些AML患者中安全有效。2017年9月，美国FDA再度批准Mylotarg上市，治疗新确诊的CD33阳性AML成人患者，以及2岁及以上复发/难治的CD33阳性AML患者。在首款ADC经历曲折的上市之路的同时，ADC领域的研究进展也非常缓慢。在Mylotarg首次获批之后的10年内，没有任何其它ADC获批。直到2011年，美国FDA才批准了第二款ADC，来自Seattle Genetics公司的Adcetris (brentuximab vedotin)。之后，ADC领域研究取得了相对快速的发展。2013年和2017年，罗氏旗下基因泰克（Genentech）的Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine）和辉瑞的Besponsa（inotuzumab ozogamicin）两款ADC相继获得美国FDA批准上市。在刚过去的2019年，抗体偶联药物领域更是迎来了重大突破。一年之内，Polivy（polatuzumab vedotin-piiq）、Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）、Enhertu（fam- trastuzumab deruxtecan-nxki）三款ADC获得美国FDA批准上市，达到了历史之最。
近年来，中国的ADC研究也迎来了诸多进展。今年年初，中国迎来了首款获批的ADC，同时还有2款ADC已在中国提交上市申请。此外，据不完全统计，已有二十多家中国企业正在进行ADC的开发。以下是我们整理的一部分在研产品在中国的开发情况，仅供读者参阅。1、药物名称：赫赛莱（英文商品名：Kadcyla）赫赛莱是罗氏旗下基因泰克开发的一款抗体偶联药物，它的一端是靶向HER2的抗体trastuzumab，另一端则连有化疗药物DM1。这种药物能结合表达HER2的癌细胞，并对其进行杀伤。赫赛莱已在美国获批治疗HER2阳性乳腺癌。2020年1月，赫赛莱在中国获批上市，单药用于符合特定条件的 HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，成为了中国首个获批上市的抗体偶联药物。2、药物名称：Besponsa（注射用伊珠单抗奥唑米星）Besponsa是辉瑞开发的一款创新ADC，由靶向CD22的单克隆抗体和细胞毒剂卡奇霉素（calicheamicin）两部分组成。它的作用机理是：CD22抗原在B细胞表面普遍存在，因此这款ADC能够靶向癌细胞，并与之表面的CD22抗原结合。随后，这些ADC会被内吞入癌细胞。随后，卡奇霉素会发挥它的功效，造成癌细胞的死亡。Besponsa已在美国获批治疗B细胞前体急性淋巴细胞白血病。在中国，辉瑞于2020年1月向NMPA提交了Besponsa（注射用伊珠单抗奥唑米星）的上市申请，适应症为复发性或难治性 CD22 阳性的急性淋巴细胞白血病（ALL）。Adcetris（维布妥昔单抗）是Seattle Genetics公司开发的一款靶向ADC。2009年，武田制药与Seattle Genetics达成合作，获得了Adcetris在除美国和加拿大之外其它国家进行商业化的权利。Adcetris由靶向CD30抗原的抗体brentuximab和抗有丝分裂药物单甲基阿司他丁E（MMAE）相连而成。Adcetris在血液循环中可以稳定存在，当它被CD30+肿瘤细胞吞并内化后，便可释放出MMAE，靶向性导致细胞死亡。该药已在美国获批上市，治疗多种淋巴瘤。在中国，维布妥昔单抗的上市申请已在2019年6月被纳入优先审评。BAT8001是百奥泰自主开发的靶向HER2的抗体药物偶联物，由重组人源化抗ErbB2/Neu/HER2单克隆抗体与自主研发的连接子（6-马来酰亚胺基己酸）-毒素复合物进行共价连接而成。临床前研究结果表明，BAT8001对HER2高表达的肿瘤增殖具有显著的抑制作用。目前，该产品正在中国开展治疗HER2阳性晚期乳腺癌的临床3期试验。RC48是荣昌生物开发的新一代HER2靶向抗体-药物偶联剂，以肿瘤细胞表面的HER2为靶点。RC48采用新一代可裂解的VC-MMAE连接子技术，不仅疗效确切，还保持了良好的耐受性。荣昌生物正在进行针对乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等适应症的临床试验。根据荣昌生物官网信息，RC48-ADC已在治疗多种HER2阳性/过表达的实体瘤中体现出了优秀的成药潜力。根据科伦药业公告，注射用A166是全球首个通过赖氨酸定点定量偶联、具有创新连接子和高活性毒素小分子的第三代抗HER2 ADC，拟用于HER2阳性乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤的治疗。该药已在中国和美国获批临床。SKB264是科伦药业开发的一款靶向人滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）的抗体偶联药物。TROP-2在多种上皮来源肿瘤中高表达，SKB264可通过新型偶联方式实现高毒素负载，拟用于恶性肿瘤治疗。非临床研究数据表明，在TROP-2阳性的乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌动物模型中，SKB264不仅具有显著的抗肿瘤活性，而且兼具良好的安全性和耐受性。目前全球尚无同靶点的药物上市。SKB264已在美国获批临床，并已在中国提交临床试验申请。7、药物名称：DX126-262 、DAC-002等DX126-262是多禧生物研发的新一代ADC药物，由重组人源化抗Her2 的单克隆抗体DX-CHO9 通过半胱氨酸的巯基链接Tubulysin B 类似物形成。Tubulysin B 类似物是多禧生物具有自主知识产权的高活性细胞毒素分子。在中国，DX126-262已经入到临床试验阶段。DAC-002是杭州多禧生物研发的一款抗体偶联药物，由重组人源化抗Trop2单抗和Tub196偶联剂组成，拟用于治疗Trop2阳性三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌等实体肿瘤。杭州多禧生物已在中国提交了DAC-002的临床试验申请。值得注意的是，君实生物在2019年12月与多禧生物达成合作，获得了DAC-002在除日本、韩国外的全部亚洲国家及区域的独家开发及商业化权益。除了这两个ADC，多禧生物还有两款ADC正在开发之中：一款是拟用于治疗脑瘤的DAC-003；另一款是拟用于治疗结直肠癌的DAC-004。TAA013是东曜药业开发的一款含有曲妥珠单抗和美坦新（曲妥珠单抗-MCC-DM1）的在研ADC药物，目前正在中国开展针对HER2阳性乳腺癌的1期临床。2019年9月，东曜药业公布了TAA013的1期临床数据，成为中国首家公布T-DM1 ADC在研药物1期临床数据的公司。东曜药业预期将于2022年底完成其3期临床。
SHR-A1403是恒瑞研发的C-MET-ADC药物，由全人源化的IgG2单抗和细胞毒性微管抑制剂偶联而成。该药已在中国和美国获批临床研究。在中国，恒瑞医药正在开展注射用SHR-A1403治疗晚期实体瘤患者的1期临床研究。DP303c是石药集团开发的一款抗体偶联药物，它由一个对HER2有高度选择性的抗体和一个细胞毒素偶联而成。在美国，DP303c已获得美国FDA颁发的孤儿药资格，治疗胃癌包括胃食管结合部肿瘤。从上可以看出，辉瑞的Besponsa和武田的Adcetris（维布妥昔单抗）有望在不久的将来在中国获批上市。在中国国内企业开发的在研ADC中，以HER2靶点居多，大部分药物尚处于1期/2期研发阶段。除了上述企业，还有天演药业、启德医药、上海美雅珂生物、浙江医药等公司也在进行ADC的开发。希望这些在研ADC研究顺利进行，早日惠及患者。欢迎扫码关注“医药观澜”微信公众号，了解更多中国医药创新动态。
参考资料：
[1]阿斯利康又获FDA优先审评资格 潜在重磅疗法为何引人关注？Retrieved Oct. 18，2019, from https://med.sina.com/article_detail_103_2_72869.html
[2] Chau et al., (2019). Antibody-drug conjugates for cancer. The Lancet, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31774-X
[3] FDA: Pfizer Voluntarily Withdraws Cancer Treatment Mylotarg from U.S. Market。Retrieved June 21，2010, from https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-pfizer-voluntarily-withdraws-cancer-treatment-mylotarg-from-u-s-market
[4] FDA approves Mylotarg for treatment of acute myeloid leukemia. Retrieved September 01, 2017, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-mylotarg-treatment-acute-myeloid-leukemia
[5] 四川科伦药业股份有限公司关于获得美国食品药品监督管理局批准临床试验通知的公告. Retrieved Aug. 23，2019, from http://static.cninfo.com.cn/finalpage/2019-08-24/1206568387.PDF
[6] 各公司官网及公开信息。