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今日，百时美施贵宝（BMS）公司宣布，美国FDA已经批准“first-in-class”口服选择性TYK2抑制剂Sotyktu（deucravacitinib，氘可来昔替尼片）上市，用于治疗中重度银屑病成人患者。新闻稿指出，这是FDA批准的首款TYK2抑制剂，也是治疗中重度银屑病口服疗法近10年来的首个创新。Deucravacitinib是BMS公司的重点开发项目之一，具有治疗一系列免疫系统介导疾病的潜力。它也是行业媒体Evaluate列出的今年有望获批的潜在重磅疗法之一。
银屑病又名牛皮癣，是一种广泛流行的慢性全身性免疫介导疾病，影响全球至少1亿人。患者的疾病特征为明显的圆形或椭圆形斑块，典型的斑块上覆有银白色鳞屑。银屑病可导致显著的心理困扰，而伴随的疼痛可引起功能残疾，工作效率和生活质量降低。它还与多种已知可降低预期寿命的合并症相关，包括心血管疾病、代谢综合征、肥胖、糖尿病、炎症性肠病、抑郁和恶性肿瘤。TYK2是JAK家族成员之一，是一种介导IL-23、IL-12和I型干扰素（IFN）信号转导的细胞内信号激酶。靶向JAK家族成员的多种抑制剂已经获得批准，用于治疗炎症和免疫应答相关的多种疾病。然而，由于JAK家族成员可以介导多种细胞因子的信号通路，业界关注的一个问题是如何降低它们可能带来的副作用。Deucravacitinib是一款口服选择性TYK2抑制剂。它与TYK2的调节性结构域相结合，将TYK2“锁定”在失活的状态，从而选择性抑制TYK2的活性，避免抑制JAK加速的其它蛋白JAK1-3。这款疗法日前也在中国申报上市。这一批准主要基于两项随机双盲、含安慰剂和口服活性对照的3期临床试验的积极结果。试验结果显示，使用PASI 75（意味着患者银屑病面积和严重程度指数改善75%）进行衡量，在接受治疗16周之后，接受deucravacitinib治疗的患者中达到PASI 75的比例分别为58.7%和53.6%，显著优于活性对照组和安慰剂组。而且这一比例随着治疗的持续进一步提高，在接受治疗24周时提高到69.0%和59.3%。超过80%的患者在接受治疗52周后症状缓解仍然得到维持。今年5月公布的两年长期随访数据显示，deucravacitinib的临床效力得到维持，在接受治疗60周之后，达到PASI 75标准的患者比例为77.7%。Deucravacitinib的获批同时代表着新药开发方面的两项突破。它是在药物设计过程中，首款有意使用氘代手段的获批新药。氘代手段将化合物上的普通氢原子替换成氘（又名重氢）同位素。此前的氘代药物都是在已经获批的药物的基础上，使用氘代手段改变药物特征。Deucravacitinib在药物开发时就使用了氘代手段来增强化合物的稳定性。此外，它还是首款获得批准，通过靶向结合假激酶（pseudokinase）蛋白域抑制激酶活性的别构抑制剂。由于激酶催化蛋白域结构上的相似性，靶向催化位点的激酶抑制剂往往不能获得很高的特异性。而假激酶蛋白域的结构和功能变化更多，也提供了更具特异性的靶点。JAK1和JAK2的发现者，墨尔本大学的Andrew Wilks博士表示，证明靶向假激酶蛋白域能够生成具有临床效益的新药是一个里程碑式的成就。它可能激发研发人员靶向其它蛋白激酶的假激酶蛋白域。抑制TYK2由于可能减少抑制其它JAK家族成员所带来的副作用，有望为自身免疫性疾病和炎症性疾病治疗带来一种更安全、更有效的治疗选择。BMS之外，目前已经有十多款TYK2抑制剂处于临床开发阶段。期待这些疗法的临床进展顺利，早日为广大患者带来更加安全、有效的治疗选择。[1] [1] U.S. Food and Drug Administration Approves Sotyktu™ (deucravacitinib), Oral Treatment for Adults with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis. Retrieved September 9, 2022, from https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2022/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Approves-Sotyktu-deucravacitinib-Oral-Treatment-for-Adults-with-Moderate-to-Severe-Plaque-Psoriasis/default.aspx[2] Mullard. (2022). First de novo deuterated drug poised for approval. Nature, doi: https://doi.org/10.1038/d41573-022-00139-6免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。