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经纬行研 | 长路漫漫任我闯：肠道微生物药物行业研究

生物经纬 医药荐客 2022-01-04
前言
人是由90%的共生微生物组成的超级生物体，微生物尤其是肠道微生物参与了人体的营养吸收和代谢，通过这种相互作用方式影响着人体的健康和疾病的发展，近期工业界披露了两项关于肠道微生物疗法的最新临床试验结果，引起业内人士广泛关注。
7月22日，Seres宣布，其用于治疗轻中度溃疡性结肠炎（UC)的SER-287项目，2b临床没有达到主要终点，自公布该消息2天内，公司股价一路猛跌，跌幅超过60%，而这款产品此前获得FDA授予的快速审评资格，并且今年1月份，此药物的1b期临床试验取得了阳性结果。
同一天，Synlogic在《Nature》子刊上公布了其用于治疗苯丙酮尿症（PKU）的基因工程菌早期临床研究数据，结果显示该药物安全有效且人体耐受性良好，展现了利用合成生物学开发工程菌治疗罕见代谢紊乱疾病的潜力。
在利用肠道微生物治疗的这条道路上可以说几家欢喜几家愁。


一、肠道微生物疗法概述

1.1 肠道微生物

肠道微生物被称为人类第二基因组，微生物中的基因数量、彼此差异均是人类基因的数百倍。人类基因与微生物中的基因共同调控人体生态系统。


肠道微生物与人体的差异


现在可以用CRISPR技术对我们自身的基因进行改造来治愈某些疾病，那么微生物是否可以作为药物或者biomarker用于疾病的治疗或者诊断，科学界和工业界的专家们一直在探索。

2020年在《CELL》上发表的文章，说明影响肠道微生物的因素极其复杂，宿主的生活习惯、疾病状态、周边环境等等都有影响，下图展示了部分的影响因素。


影响肠道微生物的因素


1.2 各国肠道微生物研究计划


为了测定人体内共生微生物群的基因组序列信息，研究其与人体发育和健康相关功能。人类微生物组学计划应运而生，这是继"人类基因组计划"之后开始的又一重大国际基因组测序计划，为此美国国立卫生研究院从2007年累计投入1.15亿美元，第一阶段对人体的5个部位微生物进行测序，绘制不同器官的微生物元基因图谱，第二阶段对三类疾病的微生物组情况进行数据分析；

欧盟从2008年累计投入2200万欧元启动人类肠道宏基因组计划，了解肠道细菌的分布并确定肠道微生物的330万个基因型；

而我国中科院亦从2017年开始关注这一领域，累计投入近3000万元用于微生物组学干预代谢类疾病及并发症等内容的研究。



1.3 肠道微生物药物分类


在工业界上，肠道微生物药物根据来源主要分为以下4类：


肠道微生物药物分类


FMT经过全球数万名病人的临床试验，已证明其有效性和较好的安全性。

2013年，FMT就被列入美国复发性艰难梭菌感染（CDI）的治疗指南，同年FDA对其与LBP进行监管，16年出台了完整指南。目前FMT在CDI和溃疡性结肠炎（UC）中已取得了较明显的临床数据。

LBP所使用的细菌菌株是从生物学样品中分离并通过克隆传代而来，因此这一疗法无需供体，多菌株活体疗法中的候选菌株一般具有某种生物学功能，比如能够产生特定的代谢物、诱导需要的免疫应答和/或抑制某些病原体。虽然多菌株活体疗法不会受到供体可用性的限制，但是这一类产品的制造也并不容易，因为多菌株活体疗法中的细菌菌株通常是厌氧生物，因此需要在GMP条件下对生产过程进行优化。

基因工程改造菌是运用合成生物学的方法将某些基因插入特定菌株的基因组中，经过改造的菌株能够起到治愈某些疾病的作用。


不同于LBP和FMT以菌治菌的作用方式，SMMM是以药治菌，该方法能够从分子水平选择性地促进人体肠道内一种或几种有益菌生长繁殖，从而调控人体生态。


二、肠道微生物疗法在一些疾病领域的研究进展

2.1 肠道相关疾病
2.1.1 复发性艰难梭菌感染（CDI）


艰难梭菌是人类肠道正常菌群成员，不规范使用抗生素时，可导致肠道菌群失调。耐药的艰难梭菌大量生长繁殖，导致腹泻和肠炎等。

下图是是19年发表在《Lancet》上的一篇文章，阐述了FMT治疗CDI的可能机制。在治疗前发现患者初级胆汁酸增加，初级胆汁酸会诱导艰难梭菌孢子的萌发，另外控制细菌生长的信号通路被抑制也导致艰难梭菌快速增长。FMT恢复了代谢胆汁的细菌酶，减少了胆汁酸数量；并恢复了正常的短链脂肪酸，能够抑制艰难梭菌的营养，并恢复肠道屏蔽功能。


FMT疗法治疗CDI的机制


Seres的SER-109药物已经完成了CDI适应症的三期临床。SER-109通过纯化供体粪便中的细菌，留下了约50种人源肠道厚壁菌细菌孢子的组合物，制成肠溶胶囊来移植相关菌群。2020年8月，Seres宣布完成了相关数据，共招募了182例CDI复发患者，8周的复发率为11.1%（对照组为 41.3%），达到了主要终点。在后续的24周随访，复发率同样很低，这也显示FMT疗法比较好的一个延续性。

目前对于SER-109，FDA还没有批BLA，原因是要求Seres做300例左右的病人。SER-109的批准充满坎坷，在2016年2期临床失败，但FDA出于对临床上CDI疗法的强烈需求，同意Seres继续做三期。在本次三期中，Seres更加严格地筛选了入组病人，并将剂量提高了10倍，当然这也是在安全剂量范围内的，最终取得成功。目前，SER-109是有希望成为第一个获批的的肠道微生物疗法产品。


2.1.2 克罗恩病(CD)

CD是胃肠道的一种慢性炎症性疾病，涉及宿主遗传、微生物群和炎症反应的动态相互作用。

粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC)，显示在多达一半的CD患者中普遍存在，表明这些细菌可能参与CD的病理生理学。AIEC致病性相关基因中，FimH与TLR4相互作用，诱导肠道中肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素6（IL-6）和IL-8的产生，从而导致肠道上皮细胞和巨噬细胞中的炎症反应。因此，靶向FimH的治疗，防止细菌粘附肠道，而不杀死它们，代表了一种选择性策略，Enterome公司TAK-018（EB8018）（目前已进入临床一期）就是基于这一机理，它的临床前试验数据显示其可阻断细菌FimH，抑制细菌粘附肠道上皮并防止炎症保持粘膜完整性，从而预防与克罗恩病相关的粘膜炎症。以下是部分实验结果。


健康患者与CD患者的肠道菌群分析


Enterome公司通过对43名健康患者与358位CD患者的肠道菌群多样性分析，发现CD患者的肠道菌群多样性明显下降，并且肠杆菌数量明显增加。


显微镜下LF82细菌与TAK-018共孵育结果图


Enterome公司将LF82大肠杆菌（极其依赖Film基因与肠道上皮细胞结合）与TAK-018孵育后发现LF82不再聚集。



不同TAK-018剂量下肠道相关粘附因子及回肠切片结果


人回肠外植体上皮细胞与LF82大肠杆菌孵育后，在TAK-018浓度增加的情况下显示细胞内菌落数量以及不同菌株与肠上皮细胞的粘附度都在逐渐下降，而回肠活检的病理切片也显示，高浓度的TAK-018可以防止粘膜脱屑，保持粘膜完整性，表明FimH阻断剂TAK-018可防止肠杆菌科粘附和肠道外植体炎症。



2.2 肿瘤


肠道微生物已被发现在许多方面影响着癌症的治疗效果。2018年《SCIENCE》连续报道了3篇文章，证明了肠道微生物会影响人体对免疫检查点抑制剂（ICI）的应答。

过量使用抗生素会破坏肠道微生物稳态。研究人员将连续使用广谱抗生素（ATB）14天后的肿瘤小鼠与没有使用抗生素的肿瘤小鼠做对照。A图中，在接受PD-1免疫治疗后，ATB组的肿瘤面积明显大于50平方毫米，非ATB组的肿瘤面积明显低于50平方毫米；在右侧数据的另外一种实体瘤上也出现了同样的效果。B图中，将ICI换成抗PD-1与抗CTLA-4联用时，也发现ATB组的ORR明显低于对照组。


ATB组与非ATB组肿瘤生长变化


另外研究人员分析了200多位患有（非小细胞肺癌、肾癌、尿路上皮癌的一种）的患者情况，这些患者都接受了抗PD-1/L1疗法。其中使用过ATB的患者的平均PFS为3.5个月，平均ORR为11.5个月，远低于没有接受过ATB的患者的4.1个月与20.6个月，对抗ICI药物的应答明显变差。


ATB组与非ATB组患者生存期


研究人员挑选了以上应答情况较好的患者粪便样本进行了测序，发现艾克曼菌、希拉肠球菌高度富集，且富集程度与应答效果成正比。

首先单独移植了艾克曼菌到此前ATB组免疫应答较差的小鼠的肠道内，重新接受ICI治疗，部分小鼠的肿瘤体积增大的速度明显变慢，甚至出现了缩小；此后又将艾克曼菌（Akkermansia）、希拉肠球菌（E.hirae）这两种菌均移植到肠道内，效果更佳明显。这强有力地说明了肠道菌群与免疫应答之间紧密的联系。


不同菌种移植后肿瘤体积变化


今年上半年，《Sciense》报道了1项最新的FMT疗法联合免疫治疗的I期临床数据。试验结果显示联合治疗安全性良好，10位入组患者有三名产生了应答，其中1位CR，2位PR。


FMT疗法联合免疫治疗的I期临床数据


从CR患者的PET-CT成像中可以看到。转移性病变，集中在左腿和腹股沟。治疗后转移灶最初体积增大，出现了新的病变（第67天）。然而，在连续的随访影像学研究中显示了减少乃至CR。


   

CR患者的PET-CT


研究人员对粪便样本进行测序，得到患者肠道微生物群组成的分析。受体患者根据供者进行分组，接受1号捐赠体FMT植入的患者为红色，接受2号捐赠体植入的患者为蓝色。接受FMT治疗之后的患者菌群明显发生了变化，与供体的菌群趋于一致。


患者与供体肠道菌群组分变化


通过对免疫细胞检测发现肠道的免疫细胞发生了明显变化，CD68+细胞浸润显著增加，靠近肠道的上皮下区域尤其明显。


患者治疗前后肠道CD68+免疫组化结果


患者的肿瘤微环境变化明显，肿瘤内CD8+T细胞浸润和免疫诱导的肿瘤坏死明显增加。


患者治疗前后肿瘤浸润结果


另外，在工业界上，2020年8月，4DPharma披露了其LBP药物MRx0518 与Keytruda 联用的I/II期临床试验A部分的临床结果。在12例转移性肾细胞癌（mRCC）和转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者中，MRx0518 与Keytruda 联用的疾病控制率（DCR）能够达到42%，其中5例患者能够从这一治疗组合中获益。3名患者经历了部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）25%；另外2名患者能够获得 6 个月或更长时间的持久稳定疾病状态（SD）。


肠道微生物制药企业已有许多布局肿瘤免疫治疗领域，在治疗方式上以ICI联合治疗为主；药物类型上FMT、LBP、基因工程菌、SMMM均有进入临床阶段的产品；适应症较为多，包含了肾癌、淋巴瘤、转移性尿路上皮癌等。


肿瘤免疫治疗领域部分临床阶段的肠道微生物药物



2.3 神经系统疾病


在过去的10年里，对肠道微生物群在调节大脑功能中的作用的研究迅速增加。越来越多的证据表明，微生物群可能是神经系统疾病的关键因素，包括阿尔茨海默氏症、自闭症谱系障碍、多发性硬化症、帕金森病和中风等。脑-肠轴的概念也越来越火热，肠道微生物群可以通过脑-肠轴来调控脑功能以及行为。肠道菌群与大脑交流途径非常复杂，可以通过自主神经、肠神经、免疫系统、肠内分泌信号、神经递质、支链氨基酸、胆汁酸、短链脂肪酸、脊髓、下丘脑-垂体-肾上腺轴、肽聚糖等途径和介质进行双向交流。


肠道菌群与大脑双向交流途径


在科研领域，2019年《Nature Microbiology》报道了一篇肠道菌群与心理健康的研究。此研究共吸纳了1054名参与者，分析肠道菌群与抑郁以及生活质量的关系，得到的结果在另外1070名参与者中进行验证，证明肠道菌群与心理健康具有重要联系，大致结果如下：

a、产丁酸的粪杆菌属和粪球菌属，始终与较高的生活质量相关；

b、在排除抗抑郁药物的影响后，小杆菌属和粪球菌属在抑郁人群中呈现减少的趋势；

c、肠道细菌合成多巴胺代谢物——3,4-二羟苯酰乙酸的能力，与良好的心理健康状态呈正相关；

d、肠道细菌产生的γ-氨基丁酸，可能与抑郁状态有关。


另外，《SCIENTIFIC REPORTS》报道了亚利桑那州立大学对自闭症（ASD）患者进行了FMT疗法，并进行为期2年的随访调查，结果显示自闭症患者的社交行为有45％的改善。


研究小组为18名ASD孩童开展了为期18周的治疗计划，在最初的2-3周内，每天用肠道灌洗和抗生素等进行前置处理，接着进行FMT治疗，并持续7-8周，之后观察了8周，两年后再招回受试者并重新评估消化系统和行为。在研究开始前，83％的儿童患有“严重”的自闭症症状。但在2年后重新评估，17％的孩童自闭症症状为“严重”、39％为“轻度/中度”、44％为轻度且几乎没有自闭症的症状。

在研究开始时，研究人员发现ASD儿童的肠道菌群不如健康儿童多样化。在治疗后，从18人中的16人的粪便样本中检测到肠道微生物时，多样性大大增加，并且明显改善了肠道环境，因此它被认为对消化系统与行为的改善具有长期益处。

在工业界上同样也取的一些进展，2020年4月Axial Biotherapeutics 宣布了其候选药物AB-2004的1b/2a期临床试验的阳性数据结果。该药物通过口服给药去除胃肠道中的某些代谢物实现对ASD的治疗。


第1b/2a期研究旨在评估多达26名男性青少年ASD患者的AB-2004安全性、耐受性和依从性的主要终点。其他探索性终点包括关键微生物代谢物的变化、以及包括易怒、焦虑、社会化、沟通和胃肠症状在内的核心和非核心ASD行为的改变，结果包括：
a、AB-2004安全性和耐受性较好，没有药物相关的AES报告。
b、每日三次给药方案的坚持率大于90%.
c、在8周给药期间，血浆和尿中几种关键微生物的代谢物水平显著降低，显示AB-2004在胃肠道腔内的目标参与。
d、观察到基于异常行为量表的易怒性评分有显著改善，尤其是在基线得分较严重的受试者中。
e、以儿童焦虑量表为基础，观察到基线评分较重者的焦虑水平有明显改善。
f、观察到基于异常行为量表的社交退缩评分有所改善，尤其是在基线得分较严重的受试者中。



2.4 代谢类疾病


苯丙酮尿症（PKU）是一种氨基酸代谢病，由于苯丙氨酸（PA）代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积，并从尿中大量排出。Synlogic的一项临床1/2a期试验结果，确认了其SYNB1618药物（将编码苯丙氨酸解氨酶和L-氨基酸脱氨酶的基因插入到一种大肠杆菌的基因组中，构建了一株基因改造的大肠杆菌，该菌株能够在人体胃肠道内转化消耗苯丙氨酸）具有良好的安全性及耐受性，并可通过剂量依赖性方式代谢苯丙氨酸。

此次共70名受试者（56名健康人及14名PKU患者），给药方式为接受单剂量的SYNB1618或安慰剂，或多剂量的SYNB1618（最长7天，每天最多3次）。SYNB1618在2×10^11 CFU剂量下具有良好的安全性与耐受性，最常见的不良事件为轻中度胃肠道事件，所有受试者体内的SYNB1618可在4天内被清除，SYNB1618特异性苯丙氨酸代谢产物可在血浆及尿液中检测到，且呈剂量依赖效应。


不同剂量下血浆与尿液中代谢产物的变化

三、赛道代表公司

3.1国外biotech公司
Seres Therapeutics
Seres成立于2010年，是FMT领域的头部公司，由知名风投Flagship Ventures孵化成立，2015年于纳斯达克IPO。Seres共有3个临床阶段的产品，109项目是50种人源肠道厚壁菌细菌孢子的组合物，曾被FDA授予突破性疗法与孤儿药，已经完成了CDI的三期临床；287项目在UC上2b临床没有达到主要终点；301项目刚进入临床阶段的研究。


Seres Therapeutics产品管线

Vedanta Biosciences
Vedanta是由美国国家科学院和国家医学科学院院士Alexander Rudensky博士于2010年牵头成立，是LBP领域的头部公司，今年完成约6800万美元的D轮融资，Pfizer参与投资。

Vedanta建设了世界上最大的人类微生物细菌株库，拥有超过8000种细菌并且会依据药理学相关的特性，合理地对库藏菌株进行排序。目前，该公司已经鉴定出多种可诱导不同免疫反应的人类共生细菌，包括Treg细胞、CD8+T细胞和Th17细胞等。通过这个菌库，Vedanta不断筛选，能够找到特定的对某些疾病能work的细菌。


介导不同免疫反应的人类共生细菌


目前该公司在研药物有5种，分别针对不同疾病，且有多个合作者，包括CARB-X、强生和BMS。与CARB-X合作的药物是VE303和VE707，分别针对CDI和多耐药性生物（MDRO）。其中，VE303由8种人类共生细菌菌株组成，目前已经进入二期临床研究。

强生则与Vedanta公司合作研发治疗炎症性肠病的药物VE202，目前该药物已经进入临床一期研究。VE202由16株人类共生细菌菌株组成，具有影响肠道黏膜中调节性T细胞数量和活性的能力。与BMS共同合作的则是用于治疗晚期或转移性癌症患者的药物VE800。VE800由 11 种人类共生细菌菌株组成，这些菌株根据其诱导CD8+T细胞、增强免疫系统对肿瘤的攻击能力以及放大检查点抑制剂的作用进行选择。目前，该药物处于临床一期阶段，正在全美招募患有黑色素瘤、结直肠癌和胃癌等患者。VE416是由Vedanta独立研发，针对食物过敏，目前也处于临床一期阶段。


Vedanta Biosciences产品管线


Synlogic Therapeutics
Synlogic成立于2013年，2017年IPO，是基因工程菌领域的头部公司。目前进展最快的是1618项目，用于口服治疗苯丙酮尿症，已经在1/2a期临床上取得了积极的数据。另外1891项目也正在晚期实体瘤患者采用瘤内注射的方式展开一期临床研究。

1618并不是Synlogic的第一个产品，之前开发过一种治疗高血氨症基因工程改造菌，在2019年的1/2期临床中失败了，导致公司股价从9美金跌到了4美金，这也充分体现了肠道微生物创新药开发的不确定性。


Synlogic Therapeutics产品管线


Enterome
Enterome成立于2012年，2020年5200万美金额E轮融资，武田制药参投。它的技术是基于两个理论平台。

一是Onco-Mimics平台，肠道菌群产生的很多抗原与人体的肿瘤相关抗原（TAAs）和肿瘤特异性新生抗原（TSNAs）具有相同的分子特性，在氨基酸序列上高度相似，这被称为一种分子拟态现象，基于这种现象，很多细菌抗原能够引发人体内肿瘤特异性的T细胞免疫反应。Enterome将这类细菌抗原描述为“Onco-Mimicsm。pipeline里的2401就是由3种细菌抗原构成的肽段组成，用于治疗胶质母细胞瘤和肾上腺肿瘤，目前2种适应症已经进入了2期临床试验。

二是ENDOMIMICS平台，肠道细菌还能产生类似人类蛋白质等代谢产物，比如说激素，那么利用这些代谢产物经过生物信息学的筛选来研发炎症等领域的靶向药物。101项目就是通过这个平台，能够靶向白介素10来治疗IBD。

Enterome产品管线



3.2国内biotech公司




3.3 Big Pharma的布局


众多的跨国药企已经在肠道微生物领域有所布局，主要是通过与biotech公司合作开发以及股权投资的形式，像抗体和小分子领域等收购的现象还比较少，适应症上主要集中在肠道内疾病和肿瘤免疫治疗。


在不同疾病领域中各大药企的布局


四、 总结与展望
1、肠道微生物疗法已有非常多的临床数据，显示在某些适应症上是安全有效的，证明了这条路是能够走得通的。

2、与传统机理明确的抗体/化药相比，肠道微生物制药机理仍存在模糊，需要科学界进一步地从分子水平来佐证。

3、菌种筛选对生物信息学要求很高，人工智能与大数据的平台的支撑，未来会对肠道微生物药物研发起到至关重要的作用。

4、在I-O领域肠道微生物疗法取得了较为不错的进展，但是依赖于与大企业PD-1/L1产品和的联合治疗。因此需要一定的BD能力与Big Parma达成合作。

5、肠道微生物疗法在目前传统疗法无法攻克的领域（比如某些精神类和代谢类疾病）展示出了一定的效果，需要更多的临床数据来证明。

6、监管上FDA鼓励肠道微生物疗法并出台了详细的监管指南，国内目前态度较为模糊。

7、国内微生物制药行业起步较晚，同时资本对此领域的支持没有美国活跃，在CDI与IBD等较成熟适应症的fast follow并拓展一些较为小众的适应症是不错的选择。


部分参考资料

（向下滑动查看完整内容）


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