针对异体细胞治疗，优化生产工艺
本文节选自对Poseida Therapeutics, Inc.首席运营官Kerry Ingalls的专访，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
图片来源：https://poseida.com/
问：您现在的主要工作是什么?
KI: Poseida一直致力于开发有潜力获得更好患者治疗效果且低毒性的治疗方法，并最终实现癌症和遗传性疾病的单次治疗。在开发我们丰富且具有高区别性的基因工程技术组合的同时，我们也将这些突破技术应用于我们的临床候选项目。我们的主要候选产品是治疗血液和实体瘤的CAR-T细胞治疗产品。我们正在开发治疗多发性骨髓瘤、前列腺癌的方法，很快还会开发针对其它癌症的方法，如乳腺癌、卵巢癌和肺癌。我们的技术还使体内基因治疗的开发成为可能，特别是肝源性疾病。我们现在正在所有这些领域进行着重要的工作。
问：您能不能介绍一下Poseida Therapeutics的技术平台以及研发管线的更多背景?
KI：我们利用特定的专利技术来开发我们的候选产品。我们的非病毒DNA递送系统，piggyBac®，具有大容量的优点，几乎在所有细胞类型中有活性，具有广泛的适用性。我们可以单独使用piggyBac或与我们的高精确性Cas-CLOVER™位点特异性基因编辑技术结合使用，该技术可以高效地进行多点编辑，几乎没有脱靶现象。我们使用这两种技术来开发我们即将推出的完全异体治疗的CAR-T候选产品。PiggyBac能够输送大容量的基因“载荷”，并永久地整合到DNA中，这使我们能够将我们的技术扩展到更多的疾病领域，超过目前更为标准且“短暂”的基于病毒的递送方法。
Poseida专注于构建一种完全异体的方法，通过修饰来自健康捐赠者的T细胞，并将它们转化为即取即用的或“现成的”癌症患者治疗产品。除了基因编辑和相关的纯化步骤外，我们的异体候选产品的制造工艺与我们的自体候选产品的工艺几乎相同。这种方法可提供显著的优势，包括更迅速地获得“处方”治疗，降低制造成本，提高患者对可拯救生命的治疗方法的可获得性。
我们第一版本的完全异体CAR-T产品，P-BCMA-ALLO1，预计今年晚些时候进入临床。我们还在开发一种完全异体CAR-T的泛实体瘤版本，P-MUC1C-ALLO1，预计今年也将进入临床。我们乐观地认为，具有高百分比干细胞记忆T细胞 (Tscm) 的完全异体CAR-T将是治愈这些癌症以及其它癌症的单次治疗方法的答案。
问：针对这些候选产品，你们选择了什么样的整体生产商业模式/战略，为什么?
KI：我们目前正在与合同制造组织(CMO)合作，当我们对最终的工艺和相关的生产需求有了更好的了解之后，我们才有必要对相应的产能进行重大投资。届时，我们还将评估自己生产部分产品还是全部产品更有意义。我们期待着这一发展。
我们还将使我们的CMO合作伙伴更加多样化，以进一步降低风险，并与他们在特定领域的专业知识保持一致。
去年，我们在圣地亚哥园区完成了一个中试工厂的建设，它有望加快我们的产品管线进入临床的时间。事实上，我们最近将我们的第二个异体治疗项目，P-MUC1C-ALLO1，引入了该工厂，并打算在今年晚些时候提交IND申请。我们将尽可能多地将该工厂用于临床前和早期临床阶段的项目。
正如你所知道的，生产对于一座工厂来说并不仅仅是其骄傲所在。一个生产系统包括适合临床阶段的质量系统、训练有素且合格的生产、质量、工艺开发、分析开发和法规团队、可靠的原材料和设备供应商，等等。这些只是其中的一部分，我想补充的是，强大的质量和合规“文化”也是至关重要的。我们现在正在开发所有这些元素。
问：与细胞免疫治疗领域的很多公司类似，Poseida在先导的自体治疗候选产品进入临床后，开始开发了一系列的异体治疗产品 – 您能更深入地介绍下您在每一个阶段，在生产/供应量方面看到的主要挑战和机遇吗？
KI：无论我们谈论的是自体或异体项目，我们在生产方面面临的挑战可能与这个领域的其他公司所经历的类似。
在我的清单上，首先是Poseida使命的紧迫性：提供有能力治愈肿瘤和遗传性疾病的下一代细胞和基因疗法。这些患者病得很重，而且从定义上讲，几乎已经没有能够治疗他们疾病的选择了。我们正在加紧工作，以可靠的方式提供治疗方案，以治愈这些疾病，这也将Poseida与我们的竞争对手区别开来。我们有幸拥有才华横溢的科学家，我真的很钦佩他们的教育、经验和智力的应用，因为他们带来了新的发现、见解和方法。只有一件事比“我们还不了解生物学”更能激励我，那就是当我听到“我们刚刚弄明白了!”但是疾病不会休假 -没有时间可以浪费了。
在加入Poseida之前，我曾在大型生物技术公司领导生产运营，在那里，原材料、生产流程、甚至监管空间通常都已经良好定性，且非常成熟了，这通常可使结果具有高度的可预测性，并可确保供应的可靠性。而在细胞和基因治疗中，并不总是如此。例如，我们的一些原材料非常独特，有时还需要进行更好的表征。对于自体治疗，患者单采白细胞本身是一个关键的起始材料，而我们在不同患者和疾病状态之间可以看到显著的差异。
我们不断努力优化工艺开发，而不影响到临床的进度。我们的工艺一直在不断优化，虽然其适合早期试验，但随着我们接近商业化，它们可以且定将从持续的优化中受益。此外，工艺步骤有时是开放的，需要操作员手动操作，所以需要在短期内建立更好的解决方案。
在这个领域中使用的一些生产硬件是新颖的，或者至少对于该行业来说是相对较新的，这使得生产操作高度依赖于供应商的可用性以及出现问题时共享专有信息的意愿。
当然，在整个细胞和基因治疗领域，特别是自体项目，生产能力是一个挑战。这需要大量的生产空间和人员，特别是在预见到巨大的商业需求时。在工艺封闭、自动化和加速细胞扩增方面的飞跃是该领域的共同主题。像许多公司一样，在Poseida，我们专注于生产运营的持续改进。
所以，你可以看到我们正在努力将整个复杂的变量包转换成可靠的生产输出。这并不容易。在细胞和基因治疗领域，监管方面的事务既是挑战也是机遇。
监管机构在我们的生态系统中扮演着关键角色。他们也有为病人服务的使命。要想让患者获得成功的治疗，我们需要让监管机构理解并安全部署基于科学突破的新疗法。如果我们要顺利进入临床并最终实现商业化，教育、培训以及与监管机构的合作与互动 -认识到制造商和监管机构之间关系的重要性 -是至关重要的。这一挑战在40年前随着单克隆抗体的到来而出现，直到今天依然存在。
关于机遇，异体治疗方法将从根本上改变细胞治疗领域，我们对这个未来有信心。一些明显的优势包括：
现成的起始材料。健康供体的单采白细胞可以认为是现成的，随时准备支持生产的启动，而不存在自体治疗工艺中固有的弱点 -患者筛查、物流挑战等等。
生产成功的可能性更高。根据我们的经验，健康供体的物料具有非常高的可靠性。
几乎立即可用的产品。有多个供应链策略可帮助实现这一目标。
显著降低的商品成本。想象一下，其可能可将自体产品的当前成本降低10倍，甚至100倍。这一天即将到来，异体治疗将改变游戏规则。
问：从利用现货型产品的固有优势方面考虑，您认为异体细胞治疗领域下一步的关键是什么？
KI：我们对异体细胞治疗以及它对患者和行业的意义感到非常振奋。正如你们所知，Poseida正在研究几种异体肿瘤候选治疗产品，并计划在今年提交两个IND，一个针对血液肿瘤，一个针对实体肿瘤。我们的管线中还有更多这样的产品。
接下来的关键步骤包括：
定义、鉴别和确保健康供体物料的供应链。许多业内人士正在针对这个关键资源做工作。Poseida也不例外。
与监管机构密切合作，建立对审批路径的信心。
生成可证明安全性和有效性的、令人信服的数据。
通过最大化产量，来降低产品成本。
我们也在致力于构建一个用于异体治疗候选项目的稳定平台方法，以加快从发现到临床的时间线。
问：您认为细胞免疫治疗行业将从COVID-19大流行中学到哪些重要经验?
KI：首先，我想说，我为我们的团队在疫情期间的耐心、合作感到自豪。因为他们，我们才能在这一具有历史挑战性的时期以巨大的成功继续我们的使命。
与此相关的是，正如危机时刻总是发生的那样，我们学到了很多关于我们如何以不同的方式工作的知识。在公司内部，我们甚至有更好的办法，以灵活的方式让工作场所更健康、更有效率。从外部来看，我们更了解合作伙伴的能力以及原材料和运输行业供应链的脆弱性，特别是跨境运输。
我认为，COVID-19疫情的经验再次凸显了异体治疗在生产方法方面的优势，这一点不应令人感到意外。全国各地的多个临床地点被转移到应对COVID- 19的工作中，因此无法在同等程度上支持临床试验。封锁无疑阻碍了一些患者寻求实验性治疗。许多航班被取消或延误，因为飞行的人数显著下降，这对用于自体治疗生产的单采白细胞的运输产生了很大的影响。异体基因治疗已经准备就绪，在这类危机中会有很大的帮助。
我在美国军队服役多年。有句话一直萦绕在我心头:“如果明天战争来临，你要按照自己的计划去战斗，而不是按照自己希望的计划去战斗。”对我来说，这意味着我们必须不断改进，抓住这些教训，利用它们使Poseida为未来的挑战做好更充分的准备。这要感谢我们的同事和我们所服务的患者。
问：最后，您能概括一下在可预见的未来，您的主要工作目标和优先事项吗?
KI：近期，我们会将重点放在我们已经进入临床的两个自体治疗CAR-T项目上，在今年晚些时候，推进两个异体治疗候选项目的IND提交和临床申请，并推进我们第一个针对鸟氨酸转氨甲酰化酶(OTC)缺陷的候选基因治疗项目。
与此同时，紧跟着这些先导项目的是丰富的管线；我们的中试工厂已经开始实现预期的价值;我们杰出的科学家每天都在推进令人兴奋的技术。我们正在以负责任的速度发展我们的团队，我们将考虑合作和协作，以尽快推进这一有前途的科学。在Poseida，这是一个激动人心的时刻!
原文：K.Ingalls, Optimizing manufacturing processes to develop novel cell and gene therapies. Cell & Gene Therapy Insights 2021; 7(5), 591–597.
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