【Science】肿瘤分泌的胞外囊泡影响巨噬细胞靶向疗法的效果

Original 外泌体之家外泌体之家 2022-01-04

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肿瘤微环境是一个复杂的基质细胞群落，里面包含多种支持肿瘤生长的细胞类型。巨噬细胞（macrophage）在肿瘤的任何阶段都非常大量的存在于肿瘤组织中，临床分析和动物模型实验表明这些巨噬细胞发挥着促进肿瘤进程的作用。在原位瘤中，巨噬细胞会促进血管生成，加强肿瘤细胞运动、浸润、入血管的能力；在转移过程中，巨噬细胞可以为肿瘤细胞准备转移微环境，促进肿瘤出血管、存活，促进肿瘤生长等；同时，巨噬细胞还可以发挥免疫抑制作用，抑制肿瘤免疫过程。目前，靶向巨噬细胞的临床前研究和早期临床研究均表现出对肿瘤的抑制作用，这表明巨噬细胞靶向疗法可能是肿瘤联合用药治疗的一个重要部分。

随着巨噬细胞靶向疗法的推进，一些也出现了一些意想不到的问题。部分使用巨噬细胞靶向疗法的病人在治疗一段时间后肿瘤会出现报复性的增长。这个问题一直困扰着研究者们。

最近，来自美国哈佛医学院的MIKAEL J. PITTET 等的最新发现一定程度上解答了这一困惑。MIKAEL J. PITTET等人发现肿瘤细胞分泌的胞外囊泡（tEVs）会随淋巴循环进入肿瘤临近淋巴结（tumor draining lymph node：tdLN），而tdLN被膜下窦（subcapsular sinus:SCS）巨噬细胞会结合这些tEVs，从而阻止tEVs与淋巴结髓质区B细胞的相互作用，降低B细胞自身抗体的分泌，从而抑制B细胞自身抗体对肿瘤细胞的促进作用。MIKAEL J. PITTET等人还尝试了施加巨噬细胞靶向药物的同时阻断肿瘤细胞Evs的释放，这一方案有效的阻止了肿瘤的增长。

目前临床上使用的巨噬细胞靶向药物基本都是不区分巨噬细胞亚群的药物，会同时杀伤肿瘤组织中的巨噬细胞和其他淋巴细胞。这样的治疗方案可能会造成诸如SCS巨噬细胞对肿瘤生长的阻断作用。MIKAEL J. PITTET的研究结果一定程度上解释了接受巨噬细胞靶向疗法的病人出现肿瘤报复性增长的原因，为巨噬细胞法相疗法的完善提供了思路，通过特异性靶向肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）或在杀伤巨噬细胞的同时阻断肿瘤EVs的分泌或许是改善巨噬细胞疗法的不错手段。

参考文献：Pucci F, Garris C, Lai C P, et al. SCS macrophages suppress melanoma by restricting tumor-derived vesicle–B cell interactions[J]. Science, 2016, 352(6282): 242-246. IF=33.611

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