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【有机】武汉大学沈晓课题组Angew：偕二氟烯烃和α,β-不饱和羰基化合物的光催化级联环化非对映选择性合成单氟环己烯
近年来，偕二氟烯烃由于其合成技术的重大发展，已成为有机合成中常用的合成砌块。特别是，通过光氧化还原催化自由基-极性交叉转化制备了结构多样化的偕二氟烯烃。2022年，武汉大学沈晓课题组报道了ɑ-硅醇与三氟甲基烯烃的光催化反应高效合成偕二氟烯烃，其中质子耦合电子转移过程（PCET）是促使光催化自由基Brook重排的关键步骤（Chem Catal. 2022, 2, 1380.）。受这些工作的鼓舞，作者设想化合物1可能被用作新的C4砌块，与ɑ，β-不饱和羰基化合物2反应制备单氟环己烯（Scheme 1d）。在光催化条件下，亲核自由基I通过光催化的自由基Brook重排生成，再与缺电子烯烃2发生分子间自由基加成，生成中间体II。通过六元环过渡态得到分子内自由基加成中间体III，其被还原为碳负离子IV，碳负离子IV再经β-F消除生成环化产物V。另一种可能是，自由基II被还原为碳负离子III'，碳负离子III'经过分子内负离子加成和β-F消除反应生成V。经反应去除硅基，得到最终产物3。近日，作者首次报道了α，β-不饱和羰基化合物和偕二氟烯烃的级联环化反应合成单氟环己烯（Scheme 1d）。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。
作者的研究首先以偕二氟烯烃1a和α，β-不饱和酯2a为模板底物来探索反应条件（Table 1）。通过对反应条件的筛选，在3.0 mol% [Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6、2.0当量NaHCO3的存在下，在PhCl中用蓝光 (460 nm) 照射反应混合物36小时，然后在室温下用HCl/EA溶液处理反应1小时，作者以86%的产率分离出所需的单氟烯烃3a（> 20:1 dr; Table 1, entry 1)。当使用氧化性更强的光催化剂4CzIPN时，3a的产率显著降低 (产率13%，Table 1, entry 2)。当使用中性的Eosin Y作为光催化剂时，没有观察到3a的产成，这可能是因为催化剂的还原能力较低 (Table 1, entry 3)。将碱由NaHCO3改为CsOAc、LiOH、t-BuONa和collidine时，会导致3a的产率降低 (Table 1, entry 1和 4~7)。PhCl是比PhMe和DCM更好的溶剂 (Table 1, entry 1 vs entries 8 and 9)。白光也能促进反应进行，但是3a的产率下降到46%；然而，在绿光条件下，没有3a生成 (Table 1, entries 10 and 11)。对照实验证实，光催化剂和光照都是环化反应成功的关键因素，不加入NaHCO3时，反应效率显著降低 (Table 1, entries 12~14)。受Glorius开创性工作的启发，作者还对环化反应进行了基于条件的敏感性评估 (Table 1, bottom) 结果表明，该反应对O2、H2O、底物浓度、温度和光强均敏感。但在1 mmol规模的反应中，仍可获得有效的合成收率 (1a转化率94%，3a分离收率73%; > 20:1 dr; Table 1, entry 15)。
在最优的条件下，作者研究了该反应的底物范围 (Scheme 2)。芳香环上具有电子中性、贫或富电子取代的芳基偕二氟烯烃与α，β-不饱和酯2a进行了高效反应，得到了高功能化的单氟环己烯3a~s，收率为45~86%（> 20:1 dr），反应可耐受C(sp2)-F、C(sp2)-Cl、C(sp2)-CF3、C(sp2)-CN、C(sp2)-C(O)Me、C(sp2)-C(O)H、C(sp2)-CO2Me。这些官能团为进一步的合成转化提供了有价值的处理空间，能够增加有趣的氟化环化合物的分子复杂性。值得注意的是，通过以往的方法与有机金属试剂合成含酮和含醛化合物3l和3m是具有挑战性的。将R′基由Me改为C2H5、C5H11和C7H15，反应效率略有降低，但非对映选择性仍较高 (3t~v，产率54~59%，> 20:1 dr)。该反应条件已成功应用于各种α、β-不饱和酯的反应，酯基对反应效率无显著影响 (3w~aa，产率69~84%，> 20:1 dr)。此外，α-取代α、β-不饱和酯也是合适的底物，可得到相应的单氟环己烯3ab~ad（产率为60~86%，> 20:1 dr）；不过，β-取代α，β-不饱和酯与化合物1a反应失败，没有得到预计的单氟环己烯3ae-ag，可能是因为在内烯烃上自由基加成更难。
在与α，β-不饱和酯成功合成单氟环己烯后，作者开始测试反应条件是否适用于与α，β-不饱和酰胺和α，β-不饱和酮的反应 (Scheme 3)。令人高兴的是，偕二氟烯烃1a和α，β-不饱和酰胺4a的反应进行顺利，得到了所需的单氟环己烯5a（产率为53%，> 20:1 dr）(Scheme 3a)。含有游离NH2的α-甲基取代α，β-不饱和酰胺也可以作为反应底物，以38%的收率，7:1 dr合成化合物5b (Scheme 3b)。以α，β-不饱和酮6为底物，以55%的收率分离出单氟环己烯7（>20:1 dr），进一步证明了作者反应条件的广泛底物范围。
作者用得到的单氟环己烯，进行了下游转化测试，以测试当前光催化级联环化方法的合成潜力 (Scheme 4)。化合物3a经LiAlH4处理后，酯基被还原，以78%的分离产率得到二醇8（ >20:1 dr）(Scheme 4a)。通过X射线晶体结构分析确定了化合物8的结构，相应确定了产物3的结构。有趣的是，观察到分子内酯化反应，化合物9以64%的收率作为单一异构体得到。作者认为，酯基的酸性α-C-H的抽离引起3a的反-顺式异构化，促进了分子内酯化过程。
为了探究这种光氧化还原催化反应的可能机理 (Scheme 5)，作者进行了初步的机理研究。首先，在标准条件下，使用硅醚10与化合物2a反应时，对未纯化的反应混合物进行分析，发现化合物10的转化率低于5%，且未得到3a和11，说明了OH基团对级联环化反应成功的重要性 (Scheme 5a)。在标准条件下加入2.0当量的2,2,6,6-四甲基哌啶基氧基 (TEMPO)，反应完全被抑制，化合物3a的收率为0% (Scheme 5b)，说明该反应可能存在自由基机制。化合物12在后处理步骤前被HRMS检测到。这些结果支持光催化自由基Brook重排参与了反应。有趣的是，在模板反应中，分子内环化产物9以4%的产率被分离出来，说明在反应过程中，顺式异构体 (CO2R vs OH) 可以迅速发生分子内酯交换反应，而反式异构体足够稳定。作者还进行了Stern-Volmer荧光淬灭实验，验证了光催化剂[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)](PF6)与底物在碱存在下的相互作用。但碳酸氢钠在氯苯中的溶解度较差，导致体系不均匀，无法获得可靠的数据。因此，作者选择有机碱基collidine进行荧光淬灭实验，因为它也能作为碱促进反应进行 (entry 7 VS entry 14, Table 1)。如Scheme 5d所示，底物1a在collidine存在下能更好地淬灭[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6的发射。此外，Scheme 5e所示的开/关灯实验也表明，反应不太可能通过自由基链机制进行。上述实验研究支持反应可能通过光催化自由基反应过程进行。
随后，作者通过密度泛函理论 (DFT) 计算，研究了可能解释反应非对映选择性的过渡态 (Scheme 6)。对于路径a，作者认为高非对映选择性可能是由于TS-1的空间排斥较小（与TS-2对比）。TS-1中硅氧基和偕二氟烯烃中芳基之间的距离为 (2.92 Å) 比TS-2中Me到偕二氟烯烃中芳基的距离 (2.68 Å) 长。这一结果与OSiMe3的A-value值 (0.74) 小于Me的A-value值 (1.75) 相一致。此外，两种可能的负离子过渡态 (TS-1' vs Ts-2')的比较也给出了相同的主要非对映异构体。这两种途径都可能参与反应。在有利的过渡态 (TS-1或TS-1') 中，酯基倾向于位于赤道位置以避免空间排斥。
综上所述，沈晓课题组报道了第一例光氧化还原催化的α，β-不饱和羰基化合物和偕二氟烯烃的级联环化反应。该反应条件温和，操作简单，可获得产率高、非对映选择性好的功能化单氟环己烯。产物的下游转化表明了该方法的合成潜力。作者相信，这种新颖的功能化偕二氟烯烃作为新的C4砌块的使用，将为有趣的含氟化合物的合成提供新的思路。
这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.，武汉大学高等研究院博士研究生李正宇为第一作者，武汉大学沈晓教授为通讯作者。
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沈晓https://www.x-mol.com/university/faculty/45852
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