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【有机】清华大学焦雷课题组：钯-烯烃协同催化体系的发展
Catellani反应是意大利化学家Marta Catellani发现的钯催化多组分反应（Angew. Chem. Int. Ed., 1997, 36, 119），其关键步骤是芳基钯物种与降冰片烯（NBE）进行插入和导向碳氢活化后，形成的芳基降冰片基环钯（ANP）中间体与亲电试剂通过氧化加成和还原消除在芳基的邻位引入官能团，并通过后续的逆插入释放NBE形成邻位官能化的芳基钯物种。利用这一过程，可以在钯-降冰片的烯协同催化下实现芳基卤代物的本位/邻位双官能化反应，该反应也被称为钯-降冰片烯协同催化。
二十多年来，化学家们在Catellani反应的条件与底物范围扩展、开发二价钯启动的反应体系、发展结构修饰的降冰片烯衍生物调控反应性和实现不对称催化反应等方面取得了一系列重要进展（可参见Catellani、Lautens、Bach、董广彬、余金权、梁永民、栾新军、顾振华、周强辉、程国林等课题组的工作）。这些研究重点关注新反应的实现，其共同特点是反应体系必须使用降冰片烯或其衍生物作为共催化剂。人们普遍认为，降冰片烯独特的骨架结构是实现该协同催化的关键（Chem. Rev. 2019, 119, 7478），而焦雷课题组则独树一帜，希望通过分子设计探索是否能够打破这一固有认知。
他们设计使用普通环状烯烃代替降冰片烯，引入边臂连接杂原子配位基团以控制金属迁移插入的方向并避免插入后β-H消除副反应的发生，形成关键的芳基环烷基环钯（ACP）中间体以介导Catellani反应的发生。实验结果表明，所设计的杂原子-烯烃配体确实具有与降冰片烯相似的协同催化功能。通过对关键金属有机中间体的分离表征和当量反应研究，他们分离表征了三个膦-烯烃配体与底物进行共价连接的有机钯中间体，证实了这类烯烃配体在钯存在下通过与芳基底物发生可逆共价结合完成协同催化的详细机理。这一结果表明，Catellani反应中关键的烯烃共价催化过程并非高张力降冰片烯的“专利”，而是可以通过低张力环烯烃分子介导的。这一发现突破了人们对Catellani反应的传统认知，也为开发新型烯烃共催化剂，实现新反应性提供了机遇。
将配位杂原子从磷调整为硫，钯-烯烃协同催化体系显示出较高的活性，可以在普通烷基亲电试剂参与的Catellani反应中媲美钯-降冰片烯催化体系，并且在以氯代糖苷作为亲电试剂的碳糖苷衍生物合成反应中表现优秀。在克级实验中，这一催化体系与钯-降冰片烯体系相比，具有低催化剂载量、高产率的优点。
进一步研究表明，钯-烯烃协同催化还可以带来独特的新反应性。研究团队注意到，经典的钯-降冰片烯催化的Catellani反应一般仅适用于邻位取代的碘代芳烃底物而难以兼容间位取代底物，经常生成各种副产物，这一问题被称为“邻位限制”。董广彬课题组设计了桥头碳修饰的降冰片烯，可用于解决邻位胺基化、芳基化和酰基化Catellani反应中的邻位限制问题（Nat. Chem. 2018, 10, 866, 点击阅读详细）。然而，这一策略尚无法应用于邻位烷基化Catellani反应，目前该反应中的邻位限制问题亟待解决。
基于对钯-烯烃协同催化体系的研究，研究团队设计了一种分子内具有碱性基团的功能化烯烃配体，成功解决了这一合成难题。机理研究表明，该配体既能调控碳氢键活化过程，又能抑制环钯直接还原消除生成苯并环丁烷的副反应，这些是其能够有效促进间位取代芳基碘化物发生选择性单烷基化Catellani反应的关键原因。
该功能化烯烃配体能够用于合成一系列钯-降冰片烯催化体系难以获得的多取代芳烃化合物，底物类型多样，官能团兼容性良好，展示了钯-烯烃协同催化的独特优势和潜力。
综上所述，焦雷课题组首次发展出具有协同催化能力的烯烃配体，通过对反应中间体的研究证实了钯-烯烃配体的协同催化模式，将钯-降冰片烯催化拓展为更具普遍意义的钯-烯烃催化，为烯烃配体的设计带来了新的理念。同时，该体系作为首个无需高张力降冰片烯参与的Catellani类型反应，不仅改变了人们对Catellani反应必须依赖于降冰片烯结构的固有认知，而且在新反应性开发方面体现出一定的潜力。
焦雷副教授是以上两篇论文的通讯作者。钯-烯烃协同催化体系由课题组已毕业的郑雅馨博士开拓，功能化烯烃配体的研究主要由博士生王冯元开展，并在博士生栗瑜秀协助下完成。该工作得到了国家自然科学基金委的大力资助。
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Functionalized Cycloolefin Ligand as a Solution to Ortho-Constraint in the Catellani-Type Reaction
Feng-Yuan Wang, Yu-Xiu Li, Lei Jiao*J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.3c00329研究团队简介
焦雷副教授2010年在北京大学化学与分子工程学院获得博士学位，导师余志祥教授。2010-2013年在德国慕尼黑工业大学化学系进行博士后研究，合作导师Thorsten Bach教授。2014年加入清华大学基础分子科学中心开展独立研究工作，课题组的主要研究方向是机理研究指导的新反应、新催化剂设计，目标是在对反应机理及构效关系深入认识的基础上，通过反应中间体化学研究和分子设计发展出具有独特功能的新催化剂和反应体系。课题组目前的主要研究方向是N-硼基吡啶负离子化学和具有协同催化功能的新型配体设计。
https://www.x-mol.com/university/faculty/11998
科研思路分析
Q：开展这一研究的初衷是什么？A：我们对Catellani反应一直比较感兴趣，因为它是一种非常独特的以碳-碳双键作为共价催化模块的反应，在钯的作用下可以通过降冰片烯（NBE）与芳基底物的可逆共价连接使芳环底物在进行交叉偶联的同时实现邻位C-H官能化。回顾该反应的发展历程，我们发现化学家们仅能使用NBE及其衍生物作为介导分子。之前有人在一篇展望论文中提到，如果能找到除NBE之外的有效介导分子，有可能进一步促进该反应的发展。但直到我们开始此项研究的时候，这方面的研究还是空白。我们启动这个项目最初的目的就是回答一个科学问题：在Catellani反应的催化过程中高张力的NBE是否确实必不可少？当时这个问题的答案似乎是肯定的，并且我们也不确定即便存在这样的分子其催化性能是否会好于NBE，但是我们还是在好奇心的驱动下开始了研究，希望用分子设计回答这个问题。现在看来，这个问题已经得到了明确回答。我想，这项研究的主要意义并不在于发展了一个新催化体系，而是在于打破了Catellani反应中的思维壁垒，“捅破了一层窗户纸”。以后，化学家们有可能利用这一思路设计更多具有协同催化功能的新烯烃配体，实现更多的新反应。近期我们自己的工作就说明了这一点。所以，可以说我们研究工作的初衷就是满足对这个反应机理的一种好奇心。
Q：研究过程中遇到了什么困难和挑战？你如何看待这些困难？A：研究过程中遇到的困难并不算多。我们所设计的第一个膦-烯烃配体分子在首次实验中就显示出了一定的反应活性，其实已经为我们所关注的科学问题直接给出了答案，也为后续研究提供了一个良好的开端。后面的挑战主要在于要继续优化配体结构，获得高活性的催化体系，并需要将芳基底物与烯烃配体共价结合的中间体全部分离表征以证实所提出的反应机理。在配体的优化上我们花费了1年多的时间，合成了各类膦配体，也尝试了氮、氧杂原子配体以及NHC配体，投入了很多工作量却没有取得任何实质性进展。负责项目实验工作的郑雅馨同学没有放弃，一直在不断尝试不同的配体设计，直到最后我们想到用硫醚作为配位基团，取得了意想不到的成功。在中间体的分离表征上我们很幸运，反应中的关键中间体稳定性较好，甚至可以通过柱层析分离纯化，我们顺利得到了2个关键中间体的单晶结构，并通过相应的当量实验把机理弄清了。
在第一个工作的同行评审阶段我们遇到了一定的困难。令我印象最深的是所有返回意见的审稿人都没有提出关于机理研究的问题，他们大部分的关切集中在用这个烯烃配体能实现什么NBE所不具备的新反应性上。这一方面说明我们的机理研究可能已经获得了审稿人的认可，另一方面说明我们还没能使审稿人认可我们工作中所发现的新反应模式和机制更具重要性。我们只能尽力说服审稿人，在这个工作中概念验证远比实现新功能重要，这个新反应模式一定会对后面的工作产生启示作用。好在最后审稿人和编辑认同了我们的观点，后来王冯元同学巧妙设计功能性烯烃配体解决“邻位限制”的工作就很好地体现了这一点。我相信，基于这类烯烃配体的设计理念，我们以及其他课题组都能做出更多有趣的工作。
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