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流动化学出手，有机金属反应室温下连续、稳定且安全
日前，瑞士伯尔尼大学的Eva Hevia教授与英国剑桥大学的Laura Torrente-Murciano教授等研究者采用微流体双相分段流动反应器与DES，在室温条件下进行了基于流动化学的连续、稳定、安全的有机金属反应，实现了几种有机金属物种与不同酮/亚胺的加成。该反应体系可耐受湿气存在，并且不易堵塞（图1）。该体系具有以下优势：1）通过添加DES（如：氯化胆碱/甘油）克服了之前与低温条件和堵塞相关的限制；2）不同溶剂的不混溶性导致了分段流动，其中反应性有机底物分散在连续的含DES载体相中；3）溶剂之间密切接触，有利于锂物种（副产物）溶解到DES相中，避免了在各种条件下发生堵塞；4）微反应器提供了出色的热管理（再循环流动模式）和高表面积/体积比，从而实现安全操作。相关成果发表在Chem 上。
首先，作者以PhLi 1与2'-甲氧基苯乙酮2a的加成反应为基准来测试定制的微流动反应器。如图2所示，该反应会产生醇锂中间体3a，随后经水解便可获得所需的叔醇4a（多种药物分子的组成部分）并释放出氢氧化锂5。当PhLi与底物的比例为1.25当量时反应产率高达98%（在Et2O中重结晶后分离产率：90%），同时在35 s的停留时间内具有100%的选择性且无需无氧条件。相比之下，先前在常规有机溶剂中使用RLi进行流动合成的研究都需要低温条件（需要相当长的停留时间，以min为单位），并且容易因固体的形成而堵塞。尽管传统的分批合成可以类似的方式快速且高产率进行反应，但通常采用低温条件并且必须在严格的无氧无水条件下进行。
该体系的关键之处在于将有机金属物种引入到含有底物的液滴中，两种溶液之间的理想“相遇机制”（或有机相的液滴聚结）如图3A所示，实际上反应物之间的完美结合并不总能实现。如果有机金属溶液（即PhLi）分散在含DES的相中，那么就会发生部分水解。因此，有机金属（PhLi）和底物溶液之间的相互作用决定了体系的性能（即产率和选择性），这种相互作用可以通过改变载体（DES或其与水的混合物，QCarrier）相对于反应相（有机金属和底物，分别为QPhLi和QSubstrate）的流速（Q）来调整。在分段流动阶段，所有测试的流速比（QCarrier /QSubstrate：2/18→18/2）都能形成具有良好周期性的稳定液滴。如图3B所示，QSubstrate（从2→18 mL/min）增加时液滴尺寸也增加（0.4→8.89），并且底物溶液的流速（QSubstrate）会影响液滴尺寸以及每单位体积的液滴数量（即浓度）。此外，当有机金属相与底物结合时也会导致液滴尺寸增加；而将有机金属相引入含DES的载体相中时则会产生小液滴。值得一提的是，虽然底物和有机金属相相互混溶，但两者在含DES的载体相中是不混溶的。另外，本文所有的实验在将有机金属有机流引入双相底物/DES后，周期性分段流被破坏并形成分散的双相体系，包括小和大的聚结液滴。
由于反应过程中形成不溶性锂盐副产物，因此先前报道的有机金属化物与酮和亚胺的连续反应通常会发生堵塞，而且在不严格无水条件下进行反应时也会形成不溶性LiOH。相比之下，本文的反应即使在室温条件下也可以长期稳定运行，这不仅是由于DES（如：ChCl/2Gly）的存在，而且分段流动促进了不溶性化合物（如：锂盐）从有机相到DES相的转移，增加了两相之间的接触面积。为了证明这一点，作者通过在室温下改变载体相中的水量进行了一组实验（使用具有不同摩尔比（0%→100%）的ChCl/2Gly和水混合物），图4显示了反应产率随水含量和QCarrier/QSubstrate变化的三维图。当不存在含载体DES的流体且有机金属流（含PhLi）与底物（即酮）直接接触时，两种物质间会快速反应导致沉淀物（如：LiOH）快速积聚时就发生堵塞。通过与有机金属试剂反应前后的折射率变化（透明液滴与混浊液滴，图4A），证实了水相在反应过程中可以去除不溶性沉淀物。但是，使用水（100%水含量）作为载流体时也会导致体系堵塞，这表明PhLi与水接触后会快速形成不溶性物质，导致酮和PhLi之间不发生或减少反应。另一方面，当使用纯DES（ChCl/2Gly）作为载流体时，所有反应都不会发生堵塞，而且在没有堵塞的情况下，反应产率会随着QCarrier/QSubstrate的减少而增加（高达98%）。
此外，该反应体系还可以扩展到一系列不同的底物和有机金属化合物。如图5A所示，使用市售的苯基锂（丁醚中1.9 M）、正丁基锂（正己烷中2.5 M）和乙烯基溴化镁（四氢呋喃中1.0 M）并调整Qorganometallic为2.5当量，发现2'-甲氧基苯乙酮的加成反应能顺利进行并生成苯醇4a（产率：73%）、正丁醇4b（产率：56%）和乙烯醇4c（产率：55%）。相反，苯基格氏试剂仅以20%的产率生成苯醇4a，这是由于乙醚蒸发形成气泡导致混合性能差。随后，作者还筛选了不同的酮和亚胺（图5B）。对于苯乙酮类底物而言，PhLi的反应效果较好（4a：73%，4d：76%，4f：63%）。类似地，将n-BuLi加入苯乙酮后正丁基取代醇4b的产率为56％，4e的产率为53％，而4g的产率仅为5％。酮的极化似乎对n-BuLi的加成具有关键影响，如底物3-甲基丁酮所示，得到48%的苯基加成产物4h和仅13%的正丁基加成产物4i。另外，一系列亚胺也观察到类似的高产率，例如：4j的产率为59%，4k的产率为94%，而大位阻叔丁基取代的亚胺则具有较低的产率，例如：PhLi（4l：15%）和n-BuLi（4m：62%）。值得注意的是，这些产率远低于分批条件下的产率（分别为83%和91%），这表明需要优化体系的流体动力学以最大限度地提高有机金属试剂与底物液滴之间的接触，并最大限度地减少有机金属试剂与DES直接接触造成的分解。
总结
本文开创了使用有机金属试剂从酮类和亚胺类通过流动化学生产醇类和胺类的先河，其中不混溶的含DES载体相和分散底物有机相之间的分段流动有助于在室温下的稳定运行，不会出现锂盐造成的堵塞。此外，由于液滴内存在二次涡流和高表面积体积比，分段流动微流体系的混合效果和传热都得到了改善，使得反应体系能够在室温下稳定、安全地运行。
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