2019年全球生物医药报告
全球疫情升级下，医疗与生命科技行业再次成为市场关注的焦点。对于这一长期关注并深耕的重要领域，华兴医疗团队在这个乍暖还寒的早春依然延续惯例，从生物医药、IVD及基因检测、医疗器械到医疗服务、智慧医疗五大领域及资金端入手，力求全面描摹过去一年间全球医疗领域发展风向。
2019年是中国生物医药行业的政策创新年，2019年8月，我国《药品管理法》实行了18年来的首次重大修订。本次修订涉及多项调整，例如明确药品上市许可持有人制度；实施临床试验备案制；通过药品追踪确保问责；用自主申报和跟踪检查替代临床试验机构资格认定等。
国家药监局的持续改革掀起了新药上市的热潮。从历史上看，中国新药上市的速度往往滞后于国外5-10年，但基于2019年在中国上市的所有新药统计，这一数字已缩短至4年左右，有一些药已经缩短到1年甚至更短，新药市场热度有所下降，但仍然吸引了众多资金入场。我们认为：医药及生物科技板块在中国资本市场将持续扮演最重要角色之一。
由数据可看出，过去一年间医药行业投资机构态度趋于保守，单笔投资金额降低，投资阶段前移的趋势较为明显。虽然大金额融资的回落显示市场热度有所减退，但已经进入成长中后期企业的融资仍稳健增长，预计未来2年会有较多退出机会，这将引领整个行业进入良性循环。
CRO/CMO的交易数量由2018年的27笔下降为2019年的17笔，但融资总金额从2018年的4.4亿美元上升至2019年的4.7亿美元，平均单笔融资金额上升了70%。
细胞治疗领域在2019年的交易数量变化不大，平均单笔融资金额较18年有所下降。随着海外基因治疗产品的成功上市，基因治疗领域异军突起，虽然交易数量较18年仅增加2笔，但全年行业融资总金额是2018年的近3倍。
Nuvation Bio致力开发肿瘤药物，由连续成功创业者Medivation前总裁兼首席执行官David Hung创立，公司一经成立就受到资本热捧，吸金2.75亿美元。
Anthos Therapeutics由黑石生命科学投资2.5亿美元和诺华联合成立，专注于推进针对高危心血管病患者的下一代靶向治疗。
Century Therapeutics公司立足于诱导多能干细胞技术，提供大量同种异体、同源的治疗产品，2019年成功融资2.5亿美元。
BridgeBio专注于临床阶段的新型靶向基因疗法，由KKR和Viking Global Investors共同领投近3亿美元。
BioNtech是来自欧洲最大的私营生物科技公司，聚焦mRNA治疗领域，不仅于2018年获得两轮共计6.95亿美元的融资，在2019年也获得3.25亿美元的B轮融资，随后成功登陆纳斯达克，成为在美国上市的第三大生物技术公司。
从细分赛道来看，小分子药物独占鳌头，约占34%；大分子药物紧随其后，占比22%；细胞治疗和基因治疗各占10%和15%，2019年有15笔融资额高于1亿美金的交易出现在这两个领域。
根据已披露的交易数据，我国2019年并购交易无论是数量还是金额都达到2017年以来的最高峰。全年总并购交易金额约40亿美元，是2018年的4倍多，全年并购交易数量20笔，比2018年增加25%。
百时美施贵宝（BMS）收购新基（Celgene）、武田（Takeda）完成对夏尔（Shire）收购，以及艾伯维宣布收购艾尔建（Allergan）成为今年最受瞩目的3项超级并购。
从治疗领域来看，基因治疗是今年生物科技企业被并购的最热门赛道之一。诺华公司用于治疗2岁以下脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的Zolgensma成功上市，为患者提供了前所未有的生存率，在给药后一个月内，患者会有快速运动功能改善，且无需支持的运动能力提高可以持久存在，这种里程碑式突破也让Zolgensma成为史上最贵药物，一次治疗费用为210万美元。Zolgensma的获批上市成为引爆市场的一针催化剂，罗氏、诺华、渤健、安斯泰来在该领域相继出手。
2019年4月，诺华以总值近16亿美元收购了免疫疗法领域明星公司IFMTherapeutics开发的NLRP3拮抗剂。STING, NLRP3都是天然免疫的主要部分，在获得性免疫的众多突破之后，也有越来越多关注瞄准天然免疫方面。除了免疫疗法的因素以外， NLRP3和STING都有人体激活变异，这些变异人群都显示免疫应答过度活跃，这增加了药物临床表现的可预测性。
回顾2019年，全球合作交易总体数量较前几年有明显下滑，但交易金额却继2017年之后再创新高，达到1,157亿美元。
从适应症排名上来看，肿瘤和中枢神经系统疾病在总金额及数量上都牢牢占据前两名，但值得注意的是，肿瘤领域2019年的交易总金额和数量较2018年都有了明显下滑，过去几年肿瘤免疫热潮袭来，交易频出，但随着众多制药公司的进入，越来越多的癌种成为红海市场，竞争十分激烈。
从产品阶段看，2019年除药物发现 (Discovery) 阶段的产品数量略有上浮外，其他所有阶段的产品数量都出现了不同程度的下降，临床前（Pre-clinical）阶段产品下降比例最大，但绝对数量仍居首位。
从交易总金额来看，各大药企继续加码新技术，前十大交易中基因治疗、双特异性抗体各占两席，ADC、干细胞和PROTAC也各占一席。可以预见未来在疾病治疗领域会有更多药物实体分子出现。
中国合作交易总金额的增幅主要来自于授权交易，这体现了随着中国生物制药的发展以及国际药厂自身的战略转型，越来越多的长尾资产有出售需求。同时，希望借他山之石满足国内缺口的中国公司也逐渐增多。引进产品的热情也让中国生物制药公司的授权交易价格随之水涨船高。
引进之外，随着自身研发水平的提高，越来越多的中国公司开始走出国门将自己的产品引出去，在换取丰厚经济利益的同时也让自身研发实力得到背书。2019年中国对外授权 (License-out) 交易中，成都先导独占鳌头，分别与田边三菱、利奥制药、日本科研制药达成多个产品的授权交易。
值得注意的是，在前十名的交易中有两笔和AI制药相关的交易：翰森制药和Atomwise价值15亿美元的交易，江苏正大丰海制药与Insilico Medicine价值2亿美元的合作。
1. 中国肿瘤免疫时代正式开始
2019年12月31日百济神州自主研发的抗PD-1抗体替雷利珠单抗正式通过国家药品监督管理局 (NMPA) 批准，这是中国自主研发的第4款PD-1/PD-L1药物。目前FDA获批上市的6款PD-1/L1单抗药物中，默沙东的Keytruda、百时美施贵宝 (BMS) 的 Opdivo、罗氏的Tecentriq和阿斯利康的Imfinzi 已完成了在中国的上市。目前国内共计有8款PD-1/L1单抗药物完成了上市，中国肿瘤免疫时代正式开始。
2. 海外肿瘤免疫在多个适应症实现突破，联合用药依然是焦点
肿瘤免疫依然是海外临床的重要领域，单药PDL-1对于治疗多年无突破的适应症小细胞癌实现了突破，联合治疗仍是竞争焦点。
全球癌症死亡率最高的肺癌主要分为两大类型：非小细胞肺癌 (NSCLC) 和小细胞肺癌 (SCLC)，其中NSCLC约占所有肺癌病例的85%，SCLC占15%。作为市场占有较大的一方，众多药企偏爱于非小细胞肺癌 (NSCLC) 药物的开发。NSCLC已获批的一线免疫疗法就包括了默沙东的Keytruda和罗氏的Tecentriq两款。2019年底，BMS的Opdivo和Yervoy联合用于NSCLC一线用药达到总生存期的共同主要终点，目前已获FDA优先审评。BMS的CEO表示Opdivo和Yervoy用于NSCLC一线治疗将是未来两年的重点。可以预见，这将成为BMS和默沙东在肿瘤免疫赛道竞争最重要的筹码之一，同时也点燃了以CTLA-4和PD-1为基石的联合应用的战火。
从上面的总结可以看出，默沙东和BMS的K药、O药之争还将继续，特别是O药联合CTLA-4抗体在NSCLC一线治疗上取得的巨大进展，将帮助BMS扭转目前的颓势。坐拥三强的传统肿瘤霸主罗氏，虽然是肿瘤免疫领域的后来者，却在SCLC、TNBC、HCC多个大适应症的一线治疗上陆续突破，成为默沙东和BMS的最有力竞争者。
2019年细胞治疗领域好消息不断。第一代免疫细胞治疗产品Yescarta在2019年为Gilead贡献了超预期的4.56亿美元收入，同比增长了73%。2019年末，Yescarta在已获批适应症弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 之后，在难治、复发性套细胞淋巴瘤 (R/R MCL) 再次发力，全球多中心临床II期试验结果表明其疗效显著而持久且安全性可控，目前已向FDA递交针对R/R MCL的BLA申请。可以想象，一旦MCL适应症获批，Yescarta的市场份额将远超诺华的Kymriah。
多年沉寂后，肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法在2019年重新回到人们视线中，成为对抗实体瘤的生力军。Iovance公司的LN-145 TIL疗法在治疗宫颈癌患者时达到44%的缓解率和11%的完全缓解率，获得了FDA授予的突破性疗法认定，这有望成为首款可以治疗实体瘤的细胞免疫疗法。
细胞治疗领域从CAR的设计到细胞类型的选择、功能的调控再到基因编辑、递送系统选取，新技术、新方法不断涌现，相信未来相当长时间仍将持续火热。
基因治疗在2019年大放光彩。5月，治疗脊髓性肌萎缩症 (SMA) 的基因疗法Zolgensma上市，该疗法以AAV为载体，是FDA批准的第二款病毒载体基因疗法，意味着该疗法逐渐走向成熟。Biomarin以AAV为载体的治疗血友病的基因疗法已向欧洲药品管理局 (EMA) ，有望于2020年上市。CRISPR作为前沿热点技术，其本身可以作为治疗方式，也可用于细胞治疗、药物筛选，拥有巨大的潜力。11月，在美国进行的首个CRISPR疗法临床试验公布阳性数据。CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals的CRISPR/Cas9基因编辑疗法CTX001在1/2期临床试验中取得积极中期数据。
2019年被称为NASH元年，在众多期待目光中，第一款NASH药物即将姗姗而来：9月27日，Intercept向FDA提交了奥贝胆酸NASH的上市申请 (NDA) 。目前国际上NASH药物研发竞争已趋于白热化，有超过40个药物进入临床II期或更晚期。国内也有20多家医药公司有NASH产品在管线上，但国内NASH在研产品都还处于临床前或早期临床阶段，研发进度依然落后于国外厂商。
未来，联合用药、个性化靶向用药和适应症扩展将是NASH领域的3大趋势。个性化靶向药使用主要依据biomarker精准诊断，确定哪种靶点在器官尤其是肝脏表达活性，选择相应药物。当然，由于目前诊断领域还没有完善的诊断手段，靶向用药仍需要较长时间的摸索。NASH不少靶点是从其他适应症延伸而来，而NASH新靶点又可以拓展到其它疾病领域，为研发新药增添更多信心。
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文琳编辑
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