[合订本]“老兵不死，只是凋零”（2022年9月24日第一次更新）
❷ 美国老兵事务部系列Long Covid研究的特点
简而言之，由Al-Aly老师主导的这个Long Covid系列，
最大的特点，也许是在研究设计方面经得起全方位多角度的严刑拷打。
具体来说：
首先他们家研究规模举世无双，背靠VHA这座大靠山（别急，后面有VHA的详细介绍），所以动不动就是十万起步百万不多；
然后同样是因为VHA这座大靠山，他们全面掌握了受试者的各种急诊和门诊记录、各种客观诊断证据、详细处方药用量，于是根本无需搞什么受试者招募和问卷调查之类的，最大程度避免了偏倚；
接下来，Al-Aly老师防杠意识还极强，一有机会就搞新冠vs流感横向PK这类保命操作……
比如以最新发表在Lancet的糖尿病研究为例：
Al-Aly老师他们首先初步框出了6242360名在2019年期间使用过VHA医疗服务的老兵作为潜在受试者（是的你们没看错，六百二十四万）；
然后通过VHA的医疗记录，他们又细化框出了285656例于2020年3月到2021年9月期间PCR实锤的新冠病毒感染病例（所以包含了除Omicron之外其他所有流行毒株）；
再然后，从以上感染者里面，他们进一步选出了271689例确诊后存活超过30天的病例（因为死了就没有后遗症了……）
接下来，他们回头从最开始初步框出的6242360名潜在受试者里面安排了5460230人作为同期阴性对照组；
他们觉着一个阴性对照组还不够，又从2017年使用过VHA服务的病历里面选取了6151063人作为历史阴性对照组；
初步确定人数之后，Al-Aly老师他们又根据糖化血红蛋白水平、国际疾病分类（ICD10）的糖尿病诊断记录，以及糖尿病相关药物的用药史等客观信息，剔除掉了在新冠感染之前一年就存在糖尿病风险的受试者（VHA威武……）；
最终，三个组的人数分别为——新冠组181280人、同期对照组4118441人，以及历史对照组4286911人（别吃惊，他们这个系列基本都是这个数量级的人数规模）；
之后他们又严丝合缝地调整了各种协变量，包括性别年龄肤色种族吸烟史基础病BMI这类的；
最后，他们在分好队列之后，又试算了新冠组死亡风险来作为阳性结局控制，再次验证了队列设计严丝合缝~
咋样，各位，是不是很靠谱？
❸ 大靠山VHA（美国退伍军人事务部健康管理局）
各位，在上边儿的介绍里面，
咱三番两次提到了VHA这座大靠山~
那么VHA到底是个啥？
它又怎么成为Al-Aly老师这一系列研究的大靠山？
下面咱转帖一点简介，各位看看就明白啦：
——VHA概况，请品鉴：
太长不看版总结：VHA=美国退伍军人事务部健康管理局=美国最大的综合医疗保健系统。
所以怪不得Al-Aly老师能做到十万起步百万不多……
——重点来了，请再品鉴：
太长不看版总结：VHA的电子病历档案系统是全美最大的整合式EHR，号称金标准可还行……
（以上搬运的这篇介绍文章可能略老，不一定能反映VHA现在的情况）
❹ Al-Aly老师亲自上阵解说（这部分是重点！）
各位，为了搞这个合订本，
咱还特意搬运了Al-Aly老师一段宝贵视频，
然后花了整整两个小时时间客串了一把字幕组
总之，在下面的视频里，
Al-Aly老师用深入浅出的语言解释了：
他们选择研究Long Covid的原因；
什么是Long Covid；
新冠后遗症vs流感后遗症；
以及，对未来的影响。
——比较长，但信息量不小，恳请各位务必耐心品鉴：
原视频太长，所以后面有点删节，各位感兴趣的话不妨自己去油管看原版；
咱毕竟不是专业字幕狗，所以部分翻译可能不够信达雅。各位老铁如果挑出刺不妨后台留言告知；
Al-Aly老师他并不是在单打独斗，他们组其他老师的贡献也很大，详见视频最后部分，特别是其中的Yan Xie老师，是本合订本里面多篇重磅研究的一作（此处应有掌声！）。
❺ 一切的起源
正如上边视频所述，
Al-Aly老师他们开始搞一系列Long Covid研究的基石和起源，
应该算是下面这篇发布在《Nature》的大作，
——请看：
翻译成人话，在这篇研究里面，
Al-Aly老师他们在尽量无偏倚，尽量少做前提假设的情况下，
通过使用高纬度表征手段，
依靠高达7万多人的新冠病毒感染者和500多万人的阴性对照组（VHA太牛鼻了……）
统计出了新冠病毒感染可能导致的多种后遗症，
并且确认了新冠病毒感染和流感病毒感染的后遗症风险和维度都完全不同。
——具体请看（可能需要点开大图）：
解释一下，
以上是各个器官代表性后遗症的发病风险比（跟对照组比较的相对值），
以及超额疾病负担（发病的绝对值）。
总之，Al-Aly老师之后针对各个细分器官系统的专门文章，
其实都是这篇奠基之作的延伸和细化。
下面咱们开始一一品鉴。
Al-Aly, Z., Xie, Y. & Bowe, B. High-dimensional characterization of post-acute sequelae of COVID-19. Nature 594, 259–264 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03553-9
❻ 肾
遍体鳞伤的美国老兵（这次走肾了……）入组人数：新冠组约9万人，对照组约164万人。太长不看版结论：
感染6个月之后，相对于阴性对照组，新冠组：
急性肾损伤的发病风险增加接近一倍（aHR 1.94）；
eFGR（肾小球滤过率）出现不同程度跳水的风险，增加三成到六成不等；
终末期肾病的发病风险增加快两倍（aHR 2.96）；
各种主要不良肾脏事件的出现风险增加接近七成（aHR 1.66）；
以上风险的增加程度跟新冠病毒急性感染期的严重程度相关；
不管是轻症、中症还是重症病例，感染新冠病毒之后eFGR降幅都会加速。
——新冠组老兵相对于阴性对照组的eFGR降幅对比：
❼ 糖尿病
遍体鳞伤的美国老兵，这次是糖尿病……入组人数：新冠组约18万人，对照组约400万人x2。太长不看版结论：
新冠组相对于同期对照组，在确诊一年之后：
新发糖尿病的发病风险增加了40%；
使用降糖药物的风险增加了85%；
以上两条合并计算，则风险增加了46%。
新冠组相对于同期对照组，在确诊一年之后：
新发糖尿病的额外疾病负担为每千人13.46次；
使用降糖药物的额外负担为每千人12.35次；
以上两条合并计算，额外负担为每千人18.03次。
——请品鉴：
❽ 心血管疾病
美国老兵事务部又整了个大活儿（这次是心脏……）入组人数：新冠组约15万人，对照组约560万人x2。太长不看版结论：
新冠组相对于同期对照组，在确诊一年之后：
重大心血管疾病的发病风险翻了1.5倍出头，
随便什么心血管疾病的发病风险则翻了将近两倍
或者说，每1000名感染者里面：
罹患重大心血管疾病的疾病负担，比同时期阴性对照组多了差不多25人次，
罹患随便什么心血管疾病的疾病负担，则要比同时期阴性对照组多了接近50人次
——请品鉴：
❾ 精神疾患
美国老兵事务部又双叒叕搞事情（这次是精神疾患）入组人数：新冠组约15万人，对照组约560万人x2。太长不看版结论：
在确诊一年之后：
轻症病例相对于同期对照组罹患任意精神疾患的风险增加了1.40倍；
中重症病例相对于同期对照组罹患任意精神疾患的风险增加了3.43倍；
轻症病例相对于同期对照组需开具任意精神疾患相关处方药的风险则增加了1.86倍；
中重症病例相对于同期对照组需开具任意精神疾患相关处方药的风险则增加了5.02倍；
急性感染期相对于同期对照组无需住院的情况下，新冠组的任意精神疾患确诊风险是流感组的1.44倍；
急性感染期需住院的情况下，新冠组的任意精神疾患确诊风险是流感组的1.43倍。
——请品鉴：
❿ 突破性感染后的后遗症
美国老兵事务部再度出马！（这次是打完疫苗的Long Covid…）入组人数：新冠组约15万人，对照组约560万人x2。太长不看版结论：在突破感染6个月之后：
突破感染组的全因死亡风险相对于对照组涨了1.53倍；
突破感染组出现任意后遗症症状的风险相对于对照组涨了1.59倍。
——请品鉴：
⓫ 重复感染后的后遗症
《不要当赌怪！不要玩轮盘赌！》入组人数：首次感染组约25.7万人，重复感染者约4万人，阴性对照组约540万人。太长不看版结论：在本项研究的考察期间内，重复感染相对于首次感染：
全因死亡风险增加了两倍多，全因死亡的额外负担（绝对值）则增加了每千人每半年24人次；
全因入院风险增加了三倍左右，全因入院的额外负担（绝对值）则增加了每千人每半年60人次左右；
——请品鉴：
⓬ 神经系统后遗症
见上文入组人数：新冠组约15万人，阴性对照组约550万人。太长不看版结论：新冠组相对于阴性组，在急性感染期一年以内：
所有神经系统后遗症的相对发病风险增加42%，或每千人每年绝对疾病负担增加约71人次。
——请品鉴：
最后，顺便贩卖两句焦虑吧。
之前有朋友问过：
拍老师，Omicron感染之后发生Long Covid的风险会不会更大/更小？
又或者：
拍老师，打完三针疫苗/重复感染两次之后发生Long Covid的风险会不会更大/更小？
对于这类问题，咱一般都是这样回答的：
稍安勿躁！再等半年/一年左右应该就有研究结果了！
然而很可惜，
各位你们可能要失望了……
以上问题有可能不会再有实锤答案了~
道理其实很简单，
由于Omicron这波太猛，还老是杀回马枪，
所以在各大老牌医疗强国，
Omicron的罹患率都刷到了七成左右乃至八成多的程度，
于是可想而知，Long Covid研究已然很难出合适的阴性对照组了……
而没有阴性对照组，
就整不出队列研究，
惊不惊喜意不意外？？？
就这种意义而言，
Al-Aly老师这个系列说不定就是最后的绝唱了……
各位，且看且珍惜吧。