[搬运工] Long Covid深层机制，初揭秘
前言
之前已经预告过两次，由耶鲁女神岩崎明子老师和西奈山巨咖Putrino老师领头，
关于Long Covid发病机制的突破性研究。
太长不看版总结：
凭借患者自行汇报的症状足以确诊Long Covid（准确度94%）； 免疫分析发现，Long Covid患者下列标志物增高：耗竭T细胞、IL-4/IL-6双阳性T细胞、活化B细胞、双阴性B细胞，以及非典型单核细胞； 接种疫苗后，Long Covid患者对新冠病毒某些特殊表位的抗体应答增高；实锤发生体内潜伏疱疹病毒（EBV、VZV）再激活现象； 自身抗体基本没有增加（除了小部分病例）； 机器学习方法实锤，通过免疫学检测足以确诊Long Covid； 通过测量皮质素水平，不仅可以确诊Long Covid，还可以预测病情严重 程度。
标题翻译成人话：
传送门：https://doi.org/10.1101/2022.08.09.22278592
简而言之，这是一项多维度横断面研究，
研究对象是来自于耶鲁和西奈山医疗系统的四组受试者，
——具体请见（可能需要点开大图）：
HCW=蓝色=来自耶鲁的医护人员们，一部分有新冠病毒既往感染史，但没有Long Covid症状，作为对照组（共37例）； HC=棕色=来自西奈山的阴性对照组（共40例）； CC=米黄色=来自西奈山的阳性对照组，即有新冠病毒既往感染史，但没有Long Covid（共39例）； 以及，LC=紫色=来自西奈山的Long Covid患者们（共99例）；
插一句嘴，以上简写和对应的颜色，请记在小本子上，下面会经常用到；
回到主题……上述各组受试者大多数在2020年初，美国第一波爆发时中的招，绝大多数只是无需入院的轻症病例；
由于职业原因，上述受试者以中青年女性为主。
如图A所示，岩崎老师他们利用各种黑科技，对这些受试者进行了各种翻来覆去的检测和测试，
（这也是为啥入组人数这么少……人多了实在搞不起）
这些黑科技手段包括但不限于：
电子病历档案分析和症状问卷；
流式细胞术荧光分析；
快速胞外抗原标准技术（SERA）；
新冠病毒抗体分析；
抗体表位库分析（REAP）；
血浆蛋白质组学分析等等。
搞完各种测试和分析之后，
岩崎老师表示：
电子病历档案和症状问卷调查结果显示，LC组的各种症状出现频率和严重程度明显高于各对照组；
LC组发生了生活质量急剧恶化；
仅凭Long Covid患者主动完成问卷量表，就足以确诊Long Covid（准确率高达94%）。
——请品鉴：
然后岩崎老师他们又安排各组受试者做外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell）流式细胞术分析，
结果显示，LC组相对于其他各组，很多免疫标志物都不大对劲~
——具体请看图吧：
↑ 上面三张图的紫色箭头，
代表LC组某项免疫标志物相对于对照组们偏高或偏低，
（可能需要点开大图）
总之，按照岩崎老师的解释：
非常规单核细胞水平偏高、常规树突状细胞水平偏低；
中央型记忆T细胞减少；
耗竭状态CD4和CD8 T细胞增加，意味着LC组病例体内可能持续存在某些刺激这些T细胞的抗原（画外音：超级抗原醒目）；
LC组病例体内，分泌IL-2, IL-4 and IL-6等细胞因子的CD4 T细胞增加，并且这些T细胞的水平刚好和病例EBV抗体水平正相关（画外音：EBV即人类疱疹病毒4型）。
再然后，岩崎老师他们检测了各组受试者接种疫苗前后的抗体水平变动。
——请品鉴：
↑ 上面从左到右分别是各组受试者打完疫苗之后的：
N蛋白IgG、
刺突蛋白IgG、
刺突蛋白S1结构域IgG，
以及刺突蛋白RBD结构域IgG水平。
岩崎老师表示：
LC组病例在接种前的N蛋白IgG水平偏高，
然而打完疫苗之后却变成了刺突蛋白IgG水平偏高，
这种情况就暗示了，LC组体内可能有某种抗原持续存在~
（画外音：岩崎老师指的是刺突蛋白啦）
岩崎老师继续表示，
LC组病例打完疫苗之后，不光是针对整个刺突蛋白IgG水平偏高，
而且针对刺突蛋白某些特定抗原表位的IgG水平也偏高。
——重点来了，请品鉴：
↑ 上图横轴代表刺突蛋白的氨基酸位点，每个山峰的高度则代表IgG水平；
然后，上面提过一嘴，紫色代表LC组。
所以含焦量十足的画外音就来了……
虽然岩崎老师没说，预印本里面也没写，
但上图红框框出来的那段紫色的表位，
有没有什么特殊的地方呢？
——那么就请对比品鉴吧：
简而言之，这段红框框出来的表位，
刚好对应的是：刺突蛋白超级抗原基序
接下来，岩崎老师他们检测了受试者们的血浆成分，
然后发现，LC组相对于其他各对照组，
最显著的区别在于皮质素（cortisol）水平~
——请品鉴：
岩崎老师继续表示，
虽然LC组病例们皮质素水平只有对照组的一半左右，
但却并不能检测到促肾上腺皮质激素（ACTH）水平增高的情况，
这一现象可能意味着：
LC组病例的下丘脑-垂体轴的代偿反应出了状况，导致了慢性低皮质醇症……
——请品鉴啦：
（画外音：关于皮质素和ACTH的关系，各位感兴趣的话，不妨自行搜索：艾迪生病）
再接下来，
岩崎老师他们还检验了自身免疫反应导致Long Covid的假说。
岩崎老师表示：
除了一小部分病例体内发现了钠离子转运蛋白自身抗体之外，
（刚好这部分病例都有耳鸣和恶心症状）
大部分LC组病例并没有检出自身抗体。
——请品鉴：
不过呢……
虽然抗体表位库分析没能揪出明显的自身抗体，
但却歪打正着，
找到了可能含焦量更高的玩意儿……
那就是一大波针对EBV和VZV的抗体
（画外音：EBV上面已经提到一嘴，VZV则是各位熟知的水痘-带状疱疹病毒）。
——请品鉴：
岩崎老师他们继续深挖细节，发现：
LC组和对照组的EBV、VZV血清抗体阳性率没啥区别（下边图E），
可是呢，LC组的IgG水平却明显偏高。
——请品鉴：
这说明了啥？
这说明了——
LC组和对照组都发生过患病率差不多的EBV和VZV既往感染（这不奇怪，毕竟几乎所有人都感染过这类疱疹病毒），
可是LC组病例体内本来应该处于潜伏状态的EBV和VZV，
却不知为啥被重新激活了
最后，终于有一丢丢定心丸了……
岩崎老师他们通过机器学习的黑科技发现，
通过上文提到的那些检测，
可以非常准确地预测/诊断Long Covid。
尤其是皮质素水平这项，
单枪匹马就足以确诊Long Covid（AUC=0.96）~
——请品鉴：
下面是岩崎老师的官方总结：
凭借患者自行汇报的症状足以确诊Long Covid（准确度94%）；
免疫分析发现，Long Covid患者下列标志物增高：耗竭T细胞、IL-4/IL-6双阳性T细胞、活化B细胞、双阴性B细胞，以及非典型单核细胞；
接种疫苗后，Long Covid患者对新冠病毒某些特殊表位的抗体应答增高；
实锤发生体内潜伏疱疹病毒（EBV、VZV）再激活现象；
自身抗体基本没有增加（除了小部分病例）；
机器学习方法实锤，通过免疫学检测足以确诊Long Covid；
通过测量皮质素水平，不仅可以确诊Long Covid，还可以预测病情严重程度。
鸣谢岩崎老师和Putrino老师强强联手！
例行贩卖一点焦虑：
所以根据岩崎老师他们这项研究，Long Covid就是个大杂烩，其中包括了：
新冠病毒某些抗原表位持续激活免疫系统（持续感染？超级抗原？）；
免疫失调（很久之前贩卖过的T细胞耗竭终于实锤）；
潜伏疱疹病毒重新激活；
慢性低皮质醇症。
这尼玛叫人怎么顶？？？
并且吧，这项研究毕竟入组人数偏少，
年龄、性别和职业也有局限性，
所以暂时没机会验证其他一些可能跟Long Covid病因有关的假说，
比如肥大细胞激活？
比如微血栓？
比如肠道菌群失调？
任重而道远哎！
各位老师还请加油。
最后，复读一遍Putrino老师的劝告~
（Al-Aly老师也说过同样的话）：
不要当赌怪，不要玩儿轮盘赌