[老文新发]所以，传染病真的一定会越传播越弱鸡吗？

病毒不停地发生突变，

传染性越变异越强，

但毒力越变异越低，

最终成为另外一种流感

（甚至连普通感冒都不如）

• “病毒不停发生突变”这句完全没毛病；

• “传染性越变异越强”这句则在大多数情况下也没毛病；

• “毒力越变异越低”这句正是本文试图批判的焦点；

• 至于最后那句“成为流感”，则完全是妄言，连批判的价值都没有

• 首先是病毒内生毒力高到变态，病死率八九成起步，以至于会严重影响传播的情况；
• 然后是病毒内生毒力洒洒水，宿主偶尔死一死也基本不影响传播的情况；
  
• 以及，最少见但也最焦虑的……病毒内生毒力一般般，但由于宿主自己作死，毒力水涨船高的情况。

兔粘液瘤病毒（MYXV）和澳洲穴兔，正在上演的进化军备竞赛，最新进展是一种全新的疾病表型

（前略……主要在重复讲高中教材同款内容）

然而毒力减弱并不是故事的大结局。

穴兔种群迅速演化出遗传的抗病性，

例如Urana株曾经对当地兔群有90%的致死率，

7年之后同一地区兔群的致死率只剩26%。

宿主抗病性的增长显然扭转了病毒的演化方向，

在那之后，病毒的毒力开始不断攀升。

虽然不同地区/不同毒株的毒力有显著差别与波动，

但值得留意的是，

病死率低于50%的毒株变得极为少见。

毒力更高的毒株更有可能使那些抗病性更强的兔子处于更长的传播窗口期，

因为这些毒株更不容易被兔子的先天免疫或适应性免疫清除。

更高的毒力和免疫抑制的能力可以压制宿主的遗传抗病性，

这对病毒来说显然是一条可行的演化路径。

虽然兔子与皮肤粘液瘤的故事，

已经成为各种教材上关于宿主-病原体军备竞赛的经典案例，

但仍有一个明显的问题需要解答：

如果宿主抗病性高了一尺，

病毒毒力又相应高了一丈，

之后宿主抗病性又因为选择压力而继续提升……

那么病毒毒力会不会跟着无限升级？

病毒演化出了急性免疫抑制的终极大招。

• 垂直传播

• 水平传播

• 共感染病原体相互竞争

• 宿主免疫反应

• 宿主遗传基因异质性等

• tradeoff hypothesis（毒力-传染性权衡假说）
• coincidental evolution hypothesis（演化巧合假说）
• short-sighted evolution hypothesis（演化短视假说）

（除了毒力极高或极低的那一小撮之外的）很多病原体，毒力的增减并不能给病原体群体带来演化方面的损益，在这种情况下，毒力的增长，归根结底不过是……
"SHIT HAPPENS.”

短视演化可以解释自然选择可能选出高毒力毒株的情况。

演化短视假说的核心论点在于：

（病原体的）自然选择是一种本地化现象，

分别在每个宿主体内发生，

（病原体）在某个特定时间和某个特定宿主体内取得的选择优势，

和其他时间/其他宿主没有直接关联。

病原体通过突变在宿主体内取得一些生存优势，

包括免疫逃逸、加速复制、侵入新的组织/器官等，

这些突变有时会顺带造成毒力增强，

并且不会给病原体带来跨宿主传播方面的优势，

但病原体很短视，

它们根本不在乎。

流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌等……

这类病原体有可能进入脑脊液（并造成毒力暴增），

这是一种宿主体内竞争方面的绝对优势（因为成功开疆拓土了），

但却是跨宿主传播方面的绝对劣势（因为宿主死于脑膜炎了…）。

然而病原体短视，

所以他们并不在乎。

脊灰病毒同理。

HIV似乎也同理。

体内竞争优势的相关突变可能会顺带造成病原体毒力增强，

而又不一定会造成跨宿主传染性增强。

但只要跨宿主传播链不断，

毒力增强的那部分病原体就仍然可以保持竞争优势

（因为它们的体内竞争优势更大）。

因为存在家庭传播和聚集性传播。

在这类高危传播场景下，

哪怕跨宿主传播受到了高毒力的拖累，

病原体照样传得开，

而一旦传开，

成功进入下一位宿主体内，

高毒力的竞争优势就可以充分发挥。

这一集会牵涉到疫苗，所以咱先预防性地摆明个立场吧：

疫苗是当前最有效、最可及的预防手段，

打疫苗可以防重症，更可以保命。

摆完立场之后，

下面开始正式贩卖焦虑了啊。

话说之前提到了部分病原体毒力与传染性之间的权衡（澳洲穴兔的例子），

也提到了部分病原体根本不在乎毒力高低（shit happens假说）。

但大伙儿可能会好奇：

咱人类可是有疫苗的。

那么在本来就十分复杂的宿主-病原体装备竞赛当中，

如果再加入疫苗的外力作用，

会产生什么样的有趣变化呢？

——走个应景的例子吧，请品鉴：

有缺陷的疫苗可以增强高毒力病原体的传播

大伙已经知道，

致死率最高的那些病毒株通常会把自己也搞死，

因为他们过于擅长摧毁细胞和制造症状，

在宿主死亡之前它们都还没机会扩散。

然而，上述事实居然并不适用于马立克氏病毒。

这货是有史以来最致命的病原体之一……

如果碰上毒性最强的毒株，

所有没有接种的鸡都会在十天之内死亡，

病死率高达100%。

没有任何人类病毒具有这种恐怖毒力。

哪怕是埃博拉、马尔堡或者尼帕病毒，

都没法在十天内杀死所有人。

哪怕是狂犬病毒，

都没法做到100%格杀勿论。

而Reed老师冒着天下之大不韪，

提出了一个充满争议性的假说，即：

造成这种奇特景象的原因……说不定是疫苗~

或者更确切地说，

原因在于，

虽然接种过马立克氏病疫苗的鸡很难发病，

但疫苗却无法阻止传播的尴尬现象。

我们把具有这种特性的疫苗俗称为“泄露型”疫苗（leaky vaccine）。

而Reed老师搞研究用的鸡MDV疫苗，

正是一种典型的“泄露型”疫苗~

它可以很有效地保护宿主不发生重症，

但它没法阻止马立克氏病在鸡舍四处传播。

（哦对了，补充一句，这个bug已经修复了，最新一代鸡MDV疫苗已经不再是leaky vaccine了）

总之，马立克氏病于1903年被发现，

之后一直到60年代，

这种病毒的毒力都基本没有变化，

并且相对比较“温和”，

通常只会造成肢体麻痹或者瘫痪，

病死率则只有10%左右，

当然了，有一小撮高毒力变异株的病死率可能达到60%。

但随着疫苗的推广，

这种病毒的毒力居然神奇地节节攀升……

从七十年代起，

由于雏鸡普遍接种MDV疫苗，

所以毒力已经上升的马立克氏病并没有使当时崩盘。

但人们很快发现，

打过疫苗的鸡群还是会传播，会感染，

只是不再病死而已。

接下来，谁都想不到的是，

在之后的半个世纪，

这种疾病的表型逐渐变得越来越恐怖。

在Reed老师搞研究的年代，

鸡MDV的高毒力毒株足以让鸡的脑组织迅速烂成一摊浆糊。

Andrew Read老师原话是这么说的：

最毒的病毒株，足以让所有没接种的鸡在十天内必死无疑。

具体而言，

Read老师的团队选用罗德岛红鸡作为研究对象，

他们分别给已接种和未接种的两组鸡，

感染五种毒力不同的MDV病毒株。

他们观察到，

其中毒力最强的毒株，

如Read老师所说，

在十天之内搞死了所有未接种的鸡，

以至于他们都没机会排毒。

而作为对比，

接种组的鸡存活期得到显著延长，

其中80%都存活超过两个月。

可是，讽刺的是，

这些存活的鸡却有机会排出大量病毒，

比未接种组高出几万倍。

……

文字描述太麻烦，

咱还是直接看Read老师的论文配图得了~

——三图秒懂，请品鉴：

↑ 如上图，不同颜色的折线代表不同MDV毒株（毒力互有差异）。

实线代表接种组，

虚线代表未接种组。

其中的红线，

就是Read老师提到的那种十天必死的变态强力毒株。

如图A，

感染强力毒株后，

接种组两个月后仍然存活八成，

而未接种组10天内必死无疑；

如图B，

未接种组没有造成任何续发感染~

（因为死太快了，根本来不及）

而接种组一个月以内传染了第三组所有的鸡；

如图C，

和接种组发生高危暴露的第三组在49天之内必死无疑~

（因为第三组没打疫苗）

而和未接种组发生高危暴露的第三组则100%存活~

（因为未接种组自己先死光了，根本没机会传播）。

鉴于以上情况吧，

现在假设各位是商业养鸡场老板，

各位该如何抉择？

如果不打疫苗呢，

各位的养鸡场会全灭，

各位也会破产。

如果全员打疫苗呢，

本来不该存在的变态毒株会继续生生不息，

甚至越来越变态。

各位怎么选？

最后的灵魂拷问来了：

这一代新冠疫苗算不算leaky vaccine？

上面的话术，

听起来是不是很像anti-vaxxer？

没错，anti-vaxxer也是这么说的。

只不过anti-vaxxer其实没有提到一点，

Reed老师的原文也没说……

那就是，

造成MDV毒力飙升的罪魁祸首，

并不是疫苗，

而是养鸡场。

或者说得更具体一点，

是现代化养鸡场高密度养殖环境造成的高危传播场景。

疫苗只不过适逢其会，

提供了一点额外的免疫选择压而已。

就算不打疫苗，

鸡们自己的免疫系统也会产生同样的选择压……

所以解决方案其实很简单~

对于养鸡场来说，

降低鸡舍密度，病鸡扑灭，

切断感染链即可。

一旦消灭了病源，

就算重新搞密集养殖，

也不会凭空变出马立克氏病。

这时候再打疫苗，

疫苗就完全可以尽情发挥它保命的本职功能。

对于对抗新冠病毒的人类来说则完全同理，

清零解百愁啦~‍‍