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文章导读

免疫检查点阻断 (Immune checkpoint blockade, ICB) 在癌症免疫治疗中取得了巨大的成功，但 ICB 的总体反应率偏低。其中一个主要原因是一些肿瘤细胞中 PD–L1 的低表达及其对宿主免疫系统的激活不足。因此，迫切需要探索更多的辅助治疗方式来增强抗 PD–L1 治疗在低 PD–L1 表达肿瘤中的疗效。基于此，复旦大学药学院陆伟教授团队在 Pharmaceutics 期刊发表文章，证明了一种环状 RGD  (Cyclic RGD, cRGD) 修饰的脂质体递送系统，负载抗 PD–L1 抗体和光敏剂脱镁叶绿酸 A (Pa)，可识别和靶向低 PD–L1 表达的 4T1 小鼠乳腺癌上过度表达的 α_vβ₃ 整合素，以增强 Pa 在肿瘤部位的富集。Pa 介导的光动力疗法 (Photodynamic Therapy, PDT) 提高了肿瘤细胞上 PD–L1 的表达，PDT 与抗 PD–L1 治疗相结合，增强了抗肿瘤免疫应答，进而提高了治疗效果。

研究过程

本研究设计了肿瘤靶向的 cRGD–PaNPs–αPD–L1 负载 Pa 和 αPD–L1，用于 PD–L1 低表达 4T1 肿瘤的 PDT 和 PD–L1 阻断联合治疗 (图1)。

图1. Pa 介导的 PDT 联合 PD–L1 免疫检查点阻断疗法治疗 PD–L1 低表达肿瘤的示意图。

作者将荷 4T1 乳腺癌小鼠随机分为四组，分别在肿瘤接种后第9天接受 PBS、αPD–L1、PDT 或 PDT+αPD–L1 治疗。

01

作者通过流式细胞术检测了 PD–L1 在不同肿瘤细胞系中的表达水平，结果表明，4T1 乳腺癌细胞属于 PD–L1 低表达 (或不表达) 的细胞；PDT增强了 4T1 荷瘤小鼠肿瘤细胞中 PD–L1 的表达，并增强了肿瘤细胞对 αPD–L1 的敏感性 (图2)。

图2. PD–L1 在肿瘤细胞中的表达。(A) PD–L1 在不同肿瘤细胞系中的表达。(B) PDT 12 小时后 4T1 荷瘤小鼠肿瘤细胞上 PD–L1 的表达。

02

作者通过 cRGD–PaNPs–αPD–L1 证明了 PDT 和 αPD–L1 的联合抗肿瘤作用 (图3)。

图3. 联合疗法对 4T1 荷瘤小鼠的抗肿瘤作用。(A) 不同治疗方案的示意图。(B) 平均肿瘤生长曲线，箭头处为治疗起点。(C) 治疗后4T1荷瘤小鼠的生存曲线。(D) 治疗后小鼠的体重。

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作者进一步通过流式细胞术分析了光动力联合免疫疗法后脾脏中的免疫反应，证明了 PDT 联合αPD−L1 疗法具有更显著的抗肿瘤免疫能力 (图4)。

图4. 4T1 荷瘤小鼠经不同治疗后脾脏中各种免疫细胞的流式细胞术分析。(A) 脾脏中 CD4⁺ 和 CD8⁺ 细胞的百分比。(B) 脾脏中的 CD8⁺ 细胞中的IFN−γ⁺和 (C) 脾脏中的 CD8⁺GranB⁺。

04

最后，治疗后肿瘤中各种免疫细胞的流式细胞术分析结果表明，除了 PDT 介导的细胞杀伤作用外，PDT+αPD–L1 治疗还促进了肿瘤中 DCs 的成熟和活化，并激活了 CTLs 介导的抗肿瘤反应，以实现有效的联合抗肿瘤治疗 (图5)。

图5. 治疗后肿瘤中各种免疫细胞的流式细胞术分析。(A) CD45⁺CD8⁺ 细胞和 mDCs；(B) Tregs；(C) CD8⁺ 细胞中 IFN–γ⁺ 的百分比和 (D) CD8⁺GranB⁺细胞。

此外，作者通过主要脏器 H&E 染色、小鼠体重、脏器系数、肝肾功能对应的生化指标，以及主要脏器形态学的变化，评价了脂质体制剂联合治疗后小鼠的全身毒性。研究结果证明了 cRGD–PaNPs–αPD–L1 在治疗剂量下具有良好的生物相容性和安全性。

研究总结

本研究发现 cRGD 修饰的脂质体 (cRGD–NPs) 提高了肿瘤靶向作用以及 Pa 的溶解度和生物相容性。PDT 显著上调了 4T1 荷瘤小鼠中肿瘤细胞上 PD–L1 的表达。PDT 联合 αPD–L1 有效促进了肿瘤部位 DCs 的成熟，增加了 CTLs 在肿瘤部位的活化和浸润。增强的抗肿瘤治疗效果表明，对于低 PD–L1 表达的肿瘤，Pa 介导的 PDT 是抗 PD–L1 治疗的一种有良好前景的辅助治疗方法。

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原文出自 Pharmaceutics 期刊

Tong, Q.; Xu, J.; Wu, A.; Zhang, C.; Yang, A.; Zhang, S.; Lin, H.; Lu, W. Pheophorbide A–Mediated Photodynamic Therapy Potentiates Checkpoint Blockade Therapy of Tumor with Low PD–L1 Expression. Pharmaceutics 2022, 14, 2513. 

   Pharmaceutics 期刊介绍

主编：Yvonne Perrie, University of Strathclyde, UK

期刊领域涵盖生物制药、药物递送、药物控释、药物制剂、药物靶向、药代动力学、纳米医学、药物遗传学、药物基因组学、药效学等。

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