2022 ASCO-GI 消化道肿瘤外科：支持和改变实践的重磅研究
2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（2022ASCO-GI）于美国旧金山当地时间1月20-22日召开，仍然以线上线下相结合的形式举办，拉开了新一年全球肿瘤学盛会的帷幕，一如既往精彩云集、亮点纷呈。本期，“嘉议肿瘤”公众号“前沿早知道”专栏特选取了结直肠肿瘤外科和食管癌新辅助治疗领域的两篇口头报告重磅研究，与大家分享前沿学术成果。
【1】中国之声：更小创伤，更大获益；微创时代，循证前行！
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前情提要
微创手术是当代外科发展的主流方向之一，机器人手术凭借其技术优势已成为微创外科的新潮流，在国内外得到广泛应用。结直肠癌领域，机器人手术能够提高手术质量，尤其在中低位直肠癌中优势显著，但尚缺乏高质量的循证医学证据来确证其远期肿瘤学疗效。
2022 ASCO-GI中，复旦大学附属中山医院许剑民教授口头报告了中国多中心、大样本、随机对照临床试验REAL研究（NCT02817126）的短期结果，确证了中低位直肠癌机器人手术较传统腹腔镜手术的近期优势，能够显著减小手术创伤，提高肿瘤根治效果，加速患者术后恢复。
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主要结果
REAL研究由许剑民教授牵头，来自国内8个省份的11家中心共同开展，自2016年7月至2020年12月共纳入了1240例中位（距肛缘＞7~12 cm）或低位（距肛缘0~7 cm）直肠腺癌患者，术前分期为cT1~3N0~1期或新辅助放/化疗后ycT1~3Nx期、无远处转移。入组患者按1:1随机分配至机器人组和腹腔镜组。主要终点为3年局部复发率。
本次分析中，共1180例患者被纳入统计，其中机器人组591例，腹腔镜组589例。结果显示，相较于腹腔镜组，机器人组保肛比例更高(83.1%对76.9%, P=0.008)，手术标本大体完整切除率更高(95.4%对91.9%,P=0.012)，环周切缘阳性率更低（4.0%对7.1%, P=0.023），淋巴结清扫数目更多（中位值：15.0枚对14.0枚，P=0.004），中转开腹率更低（1.7%对3.9%,P=0.021），术中出血量更少（中位值：40.0 mL对50.0 mL, P<0.001），术中并发症发生率（5.4%对8.7%，P=0.029）和术后30天并发症发生率（Clavien-Dindo分级≥2级，16.1%对22.9%, P=0.003）均更低，术后住院时间更短（中位值：7.0d对8.0d，P<0.001）。上述差异均具有统计学意义。
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更多思考
与传统腹腔镜的设备和器械相比，机器人手术系统在灵活性､精确性､稳定性等方面拥有显著优势，尤其是在狭窄空间内的操作，包括中低位直肠癌。相较欧美发达国家，中国机器人结直肠肿瘤手术起步稍晚，但发展迅速，不仅手术量增长迅猛，而且创新了很多术式。为了促进手术规范化和同质化、提升手术质量，行业内学术组织先后制定和发布了多部临床规范，如《机器人结直肠癌手术专家共识》、《机器人结直肠手术操作指南》等。
既往大量回顾性研究､荟萃分析和少数随机对照研究已验证了机器人手术的部分优势，主要聚焦在减小创伤方面，但仍需更多高级别、高质量循证医学证据的支持，尤其是远期肿瘤学效果。从REAL研究此次报告的短期结果中我们看到，在中低位直肠癌中，无论是器官保留效果还是病理根治性，无论是手术微创性、围术期安全性还是术后康复速度，机器人手术均显著优于腹腔镜手术，潜在提高了患者术后生活质量。
值得注意的是，参与REAL研究的11家中心均为国内知名的三甲医院。各单位间手术技术的成熟度和均质度是确保多中心研究质量和结果的重要因素之一。这让我们回想起国际上首个报道的机器人与腹腔镜直肠癌手术对比的多中心前瞻性随机对照试验ROLARR研究，其首要研究终点为中转开腹率，但以阴性结果告终，两组相当。然而在校正了手术熟练度因素后，机器人组的中转开腹风险显著低于腹腔镜组，这是因为该研究中的外科医生对腹腔镜手术都非常熟练，很多却刚刚学习机器人手术；但即便如此，机器人组的病理根治性和手术标本质量仍与腹腔镜组相当。
REAL研究短期结果入选本届ASCO-GI口头报告，也足见其突出的临床意义和重要的科研价值。期待其主要终点结果早日揭晓，为机器人直肠癌手术提供有力的高级别远期肿瘤学证据。
【2】证据革新实践：DCF方案有望成为局部晚期食管鳞癌新辅助治疗新标准
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前情提要
新辅助治疗是局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）的标准治疗。Ⅲ期JCOG1109NexT研究（UMIN000009482）比较了两药化疗、三药化疗和放化疗作为新辅助治疗的疗效和安全性。
2022 ASCO-GI中，日本国立癌症中心医院Ken Kato教授口头报告了JCOG1109NexT研究数据。结果证实，DCF三药化疗较CF两药化疗显著改善了患者总生存期（OS），且毒性可控。由此，DCF有望成为局部晚期ESCC新辅助治疗的新标准方案，改变临床实践。
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主要结果
研究自2012年12月至2018年7月共纳入来自日本44家中心的601例局部晚期ESCC患者，中位年龄为65岁，分期为临床ⅠB~Ⅲ期[T4期除外，依照国际抗癌联盟（UICC）第7版分期]，Ⅲ期患者占比62.6%。
入组患者按1:1:1随机分入CF组[199例，顺铂（80mg/m²、d1）+5-氟尿嘧啶（5-Fu，800mg/m²、d1~5），q3w，2个周期]、DCF组[202例，多西他赛（70mg/m²、d1）+顺铂（70mg/m²、d1）+5-Fu（750mg/m²、d1~5），q3w，3个周期]和放化疗组[200例，顺铂（75mg/m²、d1）+5-Fu（1000mg/m²、d1~4），q4w，2个周期，放疗41.4Gy/23fr]，接受相应的新辅助治疗。主要终点为OS；次要终点包括无进展生存期（PFS）、R0切除率、新辅助治疗客观缓解率、病理学完全缓解（pCR）率及安全性。
截至2021年7月20日，中位随访4.2年（0~8.5年），CF组、DCF组和放化疗组中位OS分别为4.6年、尚未达到（NR）和6年；3年OS率分别为62.6%、72.1%和68.3%，DCF组较CF组显著提高（P=0.006），放化疗组与CF组相当（P=0.12）；与CF组相比，DCF组降低死亡风险32%[风险比（HR）=0.68，95%可信区间（CI）：0.50~0.92]，放化疗组较CF组的HR为0.84（95%CI：0.63~1.12）。
次要终点结果中，CF组、DCF组和放化疗组中位PFS分别为2.7年、NR和5.3年，3年PFS率分别为47.7%、61.8%和58.5%；R0切除率分别为84.8%、85.6%和87.5%；pCR率分别为2.1%、19.8%和38.5%。
安全性方面，新辅助治疗期间，CF组、DCF组和放化疗组发热性中性粒细胞减少发生率分别为1.0%、16.3%和4.7%，食管炎（＞3级）发生率分别为1.0%、1.0%和8.9%，治疗相关性死亡率分别为1.5%、2.0%和1.0%。
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日本临床肿瘤协作组（JCOG）自20世纪80年代起，就持续开展了多项随机对照试验（RCT），直接影响和改变了全球或日本的食管癌诊疗实践。CF新辅助化疗在日本Ⅱ~Ⅲ期ESCC中的标准地位正是基于JCOG9907研究结果所确立。但后续亚组分析发现两药化疗的效果不够理想，提示可能需要更强的联合方案来提高疗效。随着紫杉类药物的普及和新辅助放化疗相关研究在欧美国家取得的积极结果，2012年，Ⅲ期JCOG1109研究应运而生。值得一提的是，在美国国立综合癌症网络（NCCN）指南里局部晚期ESCC新辅助放化疗优势地位的确立过程中，我国中山大学肿瘤防治中心傅剑华教授、刘孟忠教授牵头的NEOCRTEC5010研究成果具有里程碑意义，在2019年被NCCN指南纳入。我国目前最新的指南也仍然推荐新辅助放化疗作为标准方案。
本次公布的JCOG1109研究主要终点OS结果支持DCF成为局部晚期ESCC新辅助治疗的新标准方案，但其影响的地域范围尚不得而知，令人期待。同时，客观分析我们可以看到，JCOG1109研究设计也存在一定局限性：其一，纳入了ⅠB期患者，不是最能从新辅助治疗中获益的人群；其二，新辅助放化疗组采用的仍是传统的顺铂＋5-Fu化疗。
值得期待的是，免疫检查点抑制剂用于食管癌新辅助治疗也已初步显示了良好的作用和潜力，JCOG也在开展相关的探索。期待这些研究进一步的Ⅲ期试验数据面世。仍需继续深耕和明确的，还有诸多问题，如新辅助治疗获益人群的准确筛选、新辅助治疗后临床分期的再评估、新辅助治疗后手术时机的合理选择、达到临床完全缓解患者的后续治疗和管理策略等。相信随着研究数据的不断涌现，ESCC的综合治疗策略和体系也将越来越精准和完善！
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