Fundamental Research | 何爱彬教授：实时成像记录小鼠先心病形成的全景图

Fundamental Research 2022年第2卷第1期封面

实时成像记录小鼠先心病形成的全景图

关键词：先心病，心脏发育，活体实时成像，细胞谱系，细胞命运

“人心，土藏，在身之中”，心脏之重要性不言而喻。细胞谱系精准组装，细胞行为无误执行，才能确保心脏结构与功能正常。一旦细胞行为发生偏差，就有可能导致先心病的发生。以活体成像为工具，动态追踪细胞的行为变化，是我们描述先心病发生图谱的理想手段。然而，制作先心病形成的“vlog”存在诸多技术问题，让我们难以动态追踪细胞行为并解析先心病的发生机制。这些技术问题包括：（一）建立何种适宜的先心病模型；（二）如何优化先心病模型的体外培养；（三）如何确保稳定且清晰的拍摄效果；（四）如何处理海量的分析数据等。

2022年1月，北京大学何爱彬团队于 Fundamental Research期刊发表了题为“ Continuous live imaging reveals a subtle pathological alteration with cell behaviors in congenital heart malformation”的文章，以ErbB2突变体小鼠为研究模型，描绘了先心病发生的动态图谱，揭示了肌小梁缺失的细胞行为学机制（图1）。

技术上，这项跨领域的工作为我们提供了一个具有巨大发展潜力的实时成像平台。何爱彬团队曾于2020年报道了一个整合的活体成像系统，包含了光片显微镜模块、胚胎体外培养模块、样本固定模块、心跳门控模块、图像处理模块等，实现了对小鼠胚胎心脏E7.5-E9.5的长时程体外追踪。在本次研究工作中，何爱彬团队进一步推进了活体成像的时间窗口，实现了对小鼠胚胎E9.5-E10.5的体外成像。此外，这项工作也从发育领域跨至疾病领域，优化了小鼠胚胎心脏的活体成像技术（包含显微镜、心跳同步、图像处理等），克服了异常发育带来的胚胎心跳状态不稳定、胚胎体外发育困难等问题，为进一步探究哺乳动物心血管系统的发育与疾病提供了新思路。

内容上，这项研究突破和优化了哺乳动物活体成像的一系列挑战，首次实现了对小鼠胚胎先心病形成的单细胞、长时程、连续地动态记录。功能正常的四腔心脏拥有手指状的肌小梁结构，有助于心脏收缩和气体营养的交换。虽然人们对于肌小梁的形成与调控机制有了一定程度地了解，但是对于细胞行为如何动态调控肌小梁的缺失仍知之甚少。这项研究构建了肌小梁缺陷的小鼠胚胎模型，解锁了肌小梁缺失的动态图谱黑箱，记录了肌小梁缺失发生的连续过程。以单个细胞为分析对象，以类型细胞为整合对象，描述了肌小梁缺失的细胞行为机制：与正常发育的小鼠胚胎心脏相比，肌小梁缺失病变模型中，细胞的迁移与分裂特性均受到影响——最外层细胞的定向迁移特性被打破，ErbB2缺陷区的细胞分裂速率降低，致密层对肌小梁层的贡献减少。

这项工作兼具了技术与内容双重亮点，对于研究哺乳动物发育与疾病的发生机制具有良好的指导作用。

图1. 活体成像揭示肌小梁缺陷的细胞行为学机制。

以上内容节选自期刊Fundamental Research 2022年第1期发表的文章“X. Li, Y. Yue, Y. Zhang, et al., Continuous live imaging reveals a subtle pathological alteration with cell behaviors in congenital heart malformation, Fundamental Research 2(1)(2022) 14-22”。

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主要作者简介

何爱彬  北京大学未来技术学院及北大-清华联合中心教授。研究方向包括利用单细胞表观组学和活体成像技术研究发育和疾病中细胞命运与谱系调控。何爱彬教授及其团队开发了 CoBATCH、CoTECH等单细胞表观技术及V-SPIM等活体成像谱系示踪系统。

李  鑫  博士，致力于利用活体成像技术与单细胞组学技术来解析胚胎发育与疾病发生的机制，最新的研究方向包括哺乳动物早期胚胎细胞命运决定、心血管发育及先心病形成的分子与细胞学机制等。

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